吡嗪酰胺和氢氯噻嗪的共晶研究

摘要

背景和目的:药物共晶作为一种改善难溶药物口服生物利用度的有效方法,已成为制药工业领域以及晶体工程学研究的前沿和热点。世界知名的制药企业和研究机构都致力于药物共晶的研究和开发,但是药物共晶的研究还处于探索阶段,对于药物共晶的设计、筛选、结构表征以及理化性质等缺乏系统性研究。本文以吡嗪酰胺和氢氯噻嗪为模型药物,从设计到性质对共晶进行了系统的研究。
　　方法:基于对药物共晶知识背景和研究进展的系统综述,本文根据晶体工程学原理,对吡嗪酰胺和氢氯噻嗪的药物共晶进行设计与合成,并对得到的共晶进行全面的固态表征以及理化性能比较。开展的主要研究工作如下:
　　1.基于设计的吡嗪酰胺共晶配体的筛选。
　　2.通过反应结晶法制备吡嗪酰胺共晶。
　　3.吡嗪酰胺共晶的固态表征及固有溶出度的测定。
　　4.基于设计的氢氯噻嗪共晶配体的筛选。
　　5.通过反应结晶法制备氢氯噻嗪共晶。
　　6.氢氯噻嗪共晶的固态表征及固有溶出度的测定。
　　结果:(1)以吡嗪酰胺作为研究对象,己二酸、癸二酸、反式乌头酸以及柠檬酸作为共晶配体,通过反应结晶法合成了新型吡嗪酰胺共晶(共晶1–4)。
　　(2)以氢氯噻嗪作为研究对象,吡嗪酰胺、烟酰胺、烟酸、对氨基苯甲酸、4,4’-联吡啶、1,2-二(4-吡啶基)乙烷及反式-1,2-二(4-吡啶基)乙烯作为共晶配体,通过反应结晶法合成了新型氢氯噻嗪共晶(共晶5–11)。
　　(3)使用 X-射线单晶衍射、X-射线粉末衍射、热重分析、差热扫描量热分析、红外光谱等技术对所制备的药物共晶进行结构解析和固态表征,初步建立了药物共晶的定性分析平台。
　　(4)考察了共晶1–11与吡嗪酰胺、氢氯噻嗪原料药的固有溶出度。以pH1.2的盐酸溶液为溶出介质,在37°C下进行了吡嗪酰胺共晶(共晶1–4)及原料药的固有溶出实验,显示共晶3和4固有溶出度分别为原药料的1.76和1.43倍。以pH2.0磷酸缓冲液为溶出介质,在37°C条件下考察氢氯噻嗪及共晶5的固有溶出度,显示共晶5的固有溶出度为氢氯噻嗪原料药的1.45倍。
　　结论:本文以吡嗪酰胺和氢氯噻嗪为模型药物,对药物共晶的设计、筛选、结构表征以及理化性质进行了系统的研究,制备获得了四种吡嗪酰胺共晶和七种氢氯噻嗪共晶。共晶3和共晶5分别有效地改善了吡嗪酰胺和氢氯噻嗪的固有溶出度,是潜在的药用固体形态。

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第1章 引言

第2章 吡嗪酰胺共晶的制备及表征

2.1 前言

2.2 吡嗪酰胺共晶的设计与筛选

2.3 吡嗪酰胺共晶的表征

2.4 吡嗪酰胺共晶的固有溶出度实验

2.5 本章小结

第3章 氢氯噻嗪共晶的制备及表征

3.1 前言

3.2 氢氯噻嗪共晶的设计与筛选

3.3 氢氯噻嗪共晶的表征

3.4 氢氯噻嗪共晶的固有溶出度实验

3.5 本章小结

第4章 结论与展望

4.1 结论

4.2 展望

致谢

参考文献

附录

攻读学位期间的研究成果

综述药物共晶的研究进展

1 药物共晶的设计

2 药物共晶的制备

3 药物共晶的表征

4 药物共晶的应用

5 展望