乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床、病理及免疫治疗的探讨

摘要

研究背景:乙肝病毒(HBV)感染日渐成为是一个全球性公共卫生问题,我国慢性 HBV感染者人数超过1.3亿。HBV除引起肝炎、肝硬化、肝癌外,还可累及肾脏,导致乙肝病毒相关性肾炎(HBV-GN),HBV-GN现已成为常见的继发性肾脏病之一。但目前HBV-GN的发病机制仍不十分明确,治疗尚无明确、统一的方案可循;加之,该病进入终末期肾衰竭的趋势逐年增加,治疗费用也随之上涨。因此,深入研究 HBV-GN发病机制和发病特点,探讨可能影响HBV-GN疗效的因素及可行的治疗方案,不仅是一个临床医学问题,还具有重要的社会学和经济学意义。
　　目的:(1)本研究总结我科HBV-GN患者的临床、病理资料及实验室指标,分析HBV-GN的临床、病理特点,并探讨HBV复制与HBV-GN的临床和病理表现之间的关系。本研究的结果可为HBV-GN的诊断与治疗提供理论依据。(2)探讨单独应用霉酚酸酯治疗方案与霉酚酸酯联合中小量激素治疗方案对HBV-GN的治疗效果及安全性,初步筛选HBV-GN的最优治疗方案。
　　方法:(1)回顾性收集南昌大学第一附属医院2006年1月至2013年12月期间收治我科住院,经肾活检诊断为HBV-GN的病例124例。对此124例HBV-GN患者的一般资料、临床表现、实验室检查、血清病毒学、肾活检病理学等结果,进行回顾性分析,进行相关统计学比较。(2)收集2006年1月至2012年12月收住我科,有完整住院及门诊随访资料,并接受免疫抑制剂霉酚酸酯治疗的HBV-GN患者,共有46例。根据治疗方案的不同,分为霉酚酸酯联合中小剂量激素组(以下简称为治疗组)32例,单用霉酚酸酯治疗组(以下简称为对照组)14例。观察12个月,对两组患者的临床表现、主要实验室指标、治疗缓解率、不良反应,及不同病理类型的缓解率、不同血清病毒学的缓解率等,进行回顾性对比评价。
　　结果:
　　一、一般情况
　　1、124例HBV-GN患者中,各种病理类型均为男性多见,男女比为2.26:1。青年患者最多见,平均年龄27.5岁。37.9％患者发病前有明确乙型肝炎病史。
　　2、HBV-GN以肾病综合征最多见,占55.65%,其他临床表现依次为蛋白尿合并血尿(20.07%),单纯蛋白尿(17.74%),镜下血尿(4.03%),肉眼血尿(1.61%)。发病时62.1%合并有水肿;16.94%合并有贫血;20.97%合并有高血压。
　　3、HBV-GN以MN最多见,占65.32%。其他病理表现依次为IgAN(占14.52%)、MsPGN(占7.26%)、MPGN(占6.45%),其他类型少见,如MCD(占2.42%)、EPGN(占2.42%)、FSGS(占1.61%)。
　　4、HBV-GN患者中,15.32%患者有肾功能异常,各种病理类型中FSGS最常发生;20.16%出现肝功能异常,MPGN的发生率最高。多数患者有血清补体下降,C3下降率(51.19%)高于C4(28.23%)。
　　5、在肾活检免疫荧光检测中,可见有多种免疫复合物在肾脏沉积。以IgG沉积率最高(94.35%),其余依次为IgM(87.1%)、C3(86.29%)、IgA(83.6%)、C1q(69.35%)、FRA(67.74%)、C4(50%);并可见多种免疫复合物同时沉积,44.35%患者呈现“满堂亮”。HBV抗原在肾组织中几乎均可被检出,其中HBsAg检出率为94.35%,HBcAg检出率为91.13%,HBsAg和HBcAg同时阳性的检出率为87.9%。免疫复合物的沉积不仅可见于肾小球毛细血管壁(基底膜内、上皮下、内皮下),还可见于系膜区。且发现乙肝抗原的沉积部位及分布特点与免疫球蛋白及补体的沉积基本一致。
　　二、HBV病毒复制状态与肾炎的关系
　　1、血清学HBeAg阳性组与阴性组的病理类型和临床表现比较无差异。
　　2、HBeAg阳性组的肾功能异常(24%)、肾衰竭(8%)、肝功能异常(28%)、低补体血症(68%)的发生率高于HBeAg阴性组,P<0.05。HBeAg阳性组的HBV-DNA滴度的平均值高于HBeAg阴性组,P<0.05。HBeAg阴性组合并高血压的发病率高于HBeAg阳性组,P<0.05。
　　3、HBeAg阳性组的“满堂亮”的发生率(58%)高于HBeAg阴性组(33.33%), P<0.05。
　　4、HBV-DNA阴性、低病毒载量、高病毒载量组的病理类型比较无差异。高病毒载量组的肾病综合征发病率(71.875%)高于其他两组,P<0.05。
　　5、HBV-DNA高病毒载量组的大量尿蛋白(75%)、低蛋白血症(71.88%)发生率高于其他两组,P<0.05。
　　6、HBV-DNA阴性、低病毒载量、高病毒载量组的肾组织中免疫球蛋白、补体、乙肝标志物沉积比较无差异,但HBV-DNA高病毒载量组“满堂亮”的发生率高于其他两组, P<0.05。
　　三、霉酚酸酯的疗效评价
　　1、治疗12个月时,54.35%HBV-GN患者完全缓解,30.43%部分缓解,15.22%无效,总有效率为84.78%(39/46)。其中膜性肾病(85.71%)总有效率略高于系膜增生性肾病(83.33%),高于膜增生性肾病(75%),但差异无统计学意义。随着治疗时间延长,完全缓解率、部分缓解率及总有效率均显著增加,P<0.05;且治疗组的总有效率高于对照组,P<0.05。
　　2、膜性肾病与系膜增生性肾病中,治疗组的完全缓解率及总效率均高于对照组,P<0.05。
　　3、对乙肝标志物HBsAg、HBeAg、HBcAb均阳性(俗称乙肝“大三阳”) HBV-GN患者来说,治疗组的总有效率高于对照组,但无明显统计学差异。对HBsAg、HBeAb、HBcAb均阳性(俗称乙肝“小三阳”)HBV-GN患者来说,治疗组的完全缓解率及总有效率均高于对照组,但差异无统计学意义。
　　4、相比霉酚酸酯治疗前,治疗组与对照组的尿蛋白均显著减少,血浆白蛋白均显著升高,P<0.05。治疗组与对照组进行比较,治疗3个月时,治疗组的血脂水平显著低于对照组,P<0.05;肝肾功能、血白细胞计数、HBV-DNA滴度的变化无显著统计学差异。
　　5、治疗过程中有4例患者出现恶心、呕吐,2例出现腹泻,1例出现白细胞下降,经对症处理后均得以缓解,未改变原治疗方案。2例HBV-DNA滴度进行性增高,由拉米夫定改为阿德福韦酯或恩替卡韦后,滴度下降至原水平或更低。3例患者血肌酐轻度升高;另有2例患者血肌酐升高超过50%,其中1例还停用了免疫抑制剂。2例出现轻度肝功能异常,给予护肝治疗后恢复正常;无爆发性肝炎病例发生。未见骨髓抑制等免疫抑制剂的其他副作用出现。治疗组与对照组的不良反应无统计学差异。
　　结论:
　　1、HBV-GN患者以青年为主,男性多于女性;临床表现以肾病综合征最常见;病理类型主要为膜性肾病(且表现为非典型膜性肾病)。
　　2、HBV抗原抗体复合物在肾组织中沉积可能是HBV-GN的主要发病机制之一。
　　3、HBV-GN的确诊依赖于肾活检。
　　4、血清HBeAg阳性与HBeAg阴性患者在肾脏病理类型上未见差异,临床表现上也未见差异,均以肾病综合征多见;但在肾病的严重性方面略有差异。
　　5、HBV-DNA阴性、低病毒载量、高病毒载量组的病理类型未见差异。高病毒载量组的肾病综合征发病率及大量尿蛋白、低蛋白血症发生率高于其他两组。
　　6、单用霉酚酸酯或联合激素治疗HBV-GN均有确切疗效,且随着治疗时间延长,总有效率增加。且治疗期间不良反应少而轻,安全性较高。霉酚酸酯联合激素治疗HBV-GN的总有效率高于单用霉酚酸酯。
　　7、在膜性肾病与系膜增生性肾病中,霉酚酸酯联合激素的总有效率高于单用霉酚酸酯。
　　8、对乙肝“大三阳”与乙肝“小三阳”的HBV-GN,单用霉酚酸酯或联合激素,疗效未见明显差异。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

目录

中英文缩略词表

第一部分 乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床及病理分析

前言

1.1 资料与方法

1.1.1 病例选择

1.1.2 诊断标准

1.1.3 临床观察项目

1.1.4 病理学检查

1.1.5 病理类型及临床表现分类标准

1.1.6 统计方法

1.2 结 果

1.2.1总体资料

1.2.2 分组资料

1.3 讨 论

1.4 结 论

第二部分 免疫治疗乙肝病毒相关性肾炎的疗效分析

前言

2.1 对象与方法

2.1.1 观察对象

2.1.2 方 法

2.2 结 果

2.2.1 HBV-GN患者治疗组与对照组一般情况比较（见表13）

2.2.2 HBV-GN患者疗效分析

2.2.3 HBV-GN患者治疗组与对照组治疗前后主要临床指标的变化

2.2.4 不良反应

2.2.5 合并应用ACEI或ARB类药物情况

2.3 讨 论

2.4 结 论

致谢

参考文献

综述