替米考星溶液和磷酸替米考星可溶性粉在肉鸡体内的药动学比较研究

摘要

替米考星(Tilmicosin)是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素，其特点是抗菌谱广、抗菌活性强、体内分布广泛、内服和皮下注射吸收快、良好的组织穿透力、维持时间长、无致畸、致癌和致突变作用。替米考星属于大环内酯类抗生素，其主要通过与细菌核蛋白质50S亚基结合，阻断转肽酶作用，干扰mRNA位移，从而抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用。磷酸替米考星是一种替米考星的磷酸盐，易溶于水，由其制成的可溶性粉制剂，可直接通过饮水给药治疗鸡毒支原体引起的鸡呼吸系统感染。通过对10％替米考星溶液和10％磷酸替米考星可溶性粉在肉鸡体内的药动学研究，获得相关药动学参数，以了解10％替米考星溶液和10％磷酸替米考星可溶性粉在健康肉鸡体内随时间变化而变化的规律，并比较了二者的药动学参数，以说明10％替米考星溶液与10％磷酸替米考星可溶性粉在药动学特征上的差异。该研究不仅可以为指导新研发制剂10％磷酸替米考星可溶性粉临床合理的用药提供依据，同时，也为进一步预测该药在鸡体内消除动态、蓄积特性及残留消除规律提供参考。
　　本论文对目前市售的10％替米考星溶液与新研发制剂10％磷酸替米考星可溶性粉在肉鸡体内进行了比较药动学研究。选用初始体重1.7 kg左右的三黄肉鸡，采用单剂量平行随机对照试验设计，将24只健康肉用商品鸡随机分成2组，公母各半，每组12只，第一组口服10％替米考星溶液，第二组口服10％磷酸替米考星可溶性粉，给药后按规定时间采血，血浆中替米考星分别用甲醇和三氯甲烷提取，用高效液相色谱紫外检测器检测不同时间点血浆药物浓度。实测血药浓度-时间数据分别采用Winnonlin5.2药动学分析软件计算药代动力学参数。
　　本实验室建立了血浆中替米考星含量的HPLC检测方法。血浆中替米考星采用甲醇和三氯甲烷提取， HPLC紫外检测器检测替米考星含量。流动相为，乙腈∶四氢呋喃∶二丁胺磷酸缓冲液∶超纯水(110∶55∶25∶810，V/V)，检测波长286nm，流速为1mL/min。结果表明，替米考星标准工作液分别在0.05～10mg/L范围内呈良好线性关系(R2≥0.9998)。血浆中替米考星添加浓度为5.0、0.5、0.05mg/L时，回收率为97.0％～99.8％;日内和日间变异系数分别小于7.2％和7.7％。
　　市售的10％替米考星溶液经单剂量口服给药后，其平均消除半衰期(T1/2β)约为17.316h;口服给药达峰时间(Tmax)约为1.083h;峰值浓度(Cmax)约为0.399μg/mL;平均药时曲线下面积(AUC)为1.891(μg/ml/hr);平均滞留时间（MRT）8.286(hr);平均表观分布容积约为10.176 hr*mg/mL;平均体清除率约为74.869mL/min/kg;新研发制剂10％磷酸替米考星可溶性粉经单剂量口服给药后，其平均消除半衰期(T1/2β)约为13.207h，10％磷酸替米考星可溶性粉给药后其活性成分替米考星比对照品消除快;口服给药达峰时间(Tmax)约为1.333h，比对照品略延迟;峰值浓度(Cmax)约为0.372μg/mL，略低于对照品的，但仍高于报道的替米考星对鸡毒支原体的MICs（0.0125-0.1μg/mL）;平均曲线下面积(AUC)为1.813(μg/ml/hr)，平均滞留时间（MRT）7.612(hr)，均比对照品的略低;平均表观分布容积约为12.011hr*mg/mL，平均体清除率约为103.744mL/min/kg，均高于相应的对照品;但统计学分析表明，上述药动学参数与对照品相比均无显著差异(p＞0.05)。
　　结论:市售的10％替米考星溶液和新研发的10％磷酸替米考星可溶性粉口服给药在肉鸡体内吸收迅速、消除较慢、体内分布广泛，可维持较长时间有效血药浓度，两者具有相似的药动学特征，在临床应用中，新研发药物10％磷酸替米考星可溶性粉可以参照市售的10％替米考星溶液制定给药方案。粉剂除了可以通过饮水给药之外还可以通过混饲给药，此外，粉剂避免了溶液制剂的挥发导致浓度增加的影响。

目录

摘要

符号说明

第一章 文献综述

1 替米考星研究进展

1．1 替米考星的理化性质

1．2 替米考星的抗菌机理

1．3 替米考星的毒理学特性

1．4 替米考星的抗菌活性

1．5 替米考星的检测方法

1．6 替米考星的药动学研究

1．7 替米考星的临床应用

1．8 替米考星的耐药性

2 磷酸替米考星研究进展

2．1 磷酸替米考星的理化性质

2．2 磷酸替米考星的药效学与应用

2．3 磷酸替米考星的药动学研究

2．4 磷酸替米考星的安全性

3 本研究目的与意义

参考文献

第二章鸡血浆中替米考星含量HPLC检测方法的建立

1 材料

1．1 标准品

1．2 试验动物

1．3 血样采集

1．4 试剂

1．5 试液的配制

1．6 流动相的配制

1．7 仪器及其他

2 血浆中替米考星含量HPLC方法的建立

2．1 血浆样品预处理

2．2 色谱条件

2．3 标准曲线和线性范围

2．4 定量限(LOQ)和检测限(LOD)

2．5 回收率的测定

2．6 精密度的测定

2．7 给药后血浆样品中替米考星血药浓度的测定

2．8 数据分析处理

3 结果

3．1 血浆样品中替米考星色谱图

3．2 标准曲线及线性范围

3．3 检测限和定量限

3．4 回收率及精密度

4 讨论

5 小结

参考文献

第三章 磷酸替米考星溶液和替米考星可溶性粉在鸡的药动学比较研究

1 材料

1．1 受试药物

1．2 对照药物

1．3 试剂

1．4 试液的配制

1．5 流动相的配制

1．6 仪器及其他

2 方法

2．1 试验动物

2．2 实验设计与给药方案

2．3 血样采集

2．4 给药后血浆样品中磷酸替米考星和替米考星血药浓度的测定

2．5 数据分析处理

3 药动学特征

4 讨论

4．1 10％替米考星溶液对照药物单剂量灌服给药药动学特征

4．2 10％磷酸替米考星可溶性粉受试药物单剂量灌服给药药动学特征

5 小结

参考文献

全文结论

在读期间发表的文章

致谢

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