基于VKORC1、CYP2C9基因多态性的华法林个体化治疗的药学综合干预研究

摘要

目的:
　　1.通过前瞻性研究，分析患者华法林目标稳定剂量与VKORC1、CYP2C9等遗传因素的以及年龄、性别、身高、体重、体表面积、吸烟、饮酒、饮食、联合用药等非遗传因素之间的相关性，构建心脏瓣膜置换术后患者华法林目标稳定剂量预测模型。
　　2.研究华法林抗凝治疗中，患者依从性与认知度、满意度及其他因素之间的关联性，通过多次患者药学干预，评估患者依从性、认知度、满意度的动态变化。研究患者抗凝治疗依从性与凝血功能达标率、不良反应发生率之间的相关性。
　　方法:
　　1.选取心脏瓣膜置换术后首次服用华法林的患者，利用相对定量RT-PCR法检测患者VKORC1-1639、CYP2C9基因多态性，测定患者抗凝期间多次INR值，设计华法林抗凝治疗的目标稳定剂量。评估患者目标稳定剂量与遗传、非遗传因素之间的相关性，使用多元回归分析构建心脏瓣膜置换术后患者华法林目标稳定剂量预测模型。
　　2.对进行华法林基因检测并纳入目标稳定剂量预测模型的心脏瓣膜置换术后患者进行基线调研，依从性评估采用MMAS-8量表，满意度评估采用TSQM-9评分量表，根据说明书及相关指南设计认知度评分表。基线调研后对患者进行抗凝治疗的安全性、合理性药学干预，在基线后的第一个月、第三个月、第六个月再次对患者进行调研及抗凝治疗的安全性、合理性药学干预。检测患者在基线及之后的第一个月、第三个月、第六个月四个时间点的INR值，使用治疗窗内INR值的百分比判断患者抗凝控制情况，记录患者在这六个月中的不良反应发生情况。
　　结果:
　　1.150例心脏瓣膜置换术后的汉族患者中，VKORC1-1639AA野生型120例(80.00％)、VKORC1-1639AG突变型29例(19.33％)、VKORC1-1639GG突变型1例(0.67％); CYP2C9*2突变较罕见，本研究中仅CYP2C9*1/*2突变型患者1例(0.67％); CYP2C9*3位点CYP2C9*1/*1野生型140例(93.33％)、CYP2C9*1/*3突变型9例(6.00％)、CYP2C9*3/*3突变型1例(0.67％)。携带VKORC1-1639G突变基因的患者，目标稳定剂量是VKORC1-1639AA型患者的1.64倍(P＜0.001);携带CYP2C9*3突变基因的患者目标稳定剂量较小，CYP2C9*1/*1野生型患者的目标稳定剂量是携带CYP2C9*3突变基因的患者的2.05倍(P＜0.001)。非遗传因素中，年龄、体表面积与患者华法林目标稳定剂量之间存在相关性(P＜0.05)，性别、身高、体重、BMI指数、吸烟、饮酒、饮食等与华法林目标稳定剂量无关。
　　多元回归分析得华法林目标稳定剂量预测模型:ln Dose(mg/d)=0.248-0.574×CYP2C9*1/*3或*3/*3+0.406×VKORC1-1639GA或GG+0.373×体表面积-0.004×年龄，校正R20.455，VKORC1-1639G＞A、CYP2C9*3基因多态性对华法林目标稳定剂量的影响较大，标准化回归系数分别为0.404、0.488;而年龄和体表面积对华法林目标稳定剂量的影响较小，标准化回归系数分别为0.169、0.131。
　　2.共纳入132例患者，基线依从性MMAS-8平均分为(4.87±1.27)分，满意度TSQM-9平均分为(60.33±9.66)分，认知度平均分为(4.38±2.48)分。患者依从性得分与认知度得分、满意度得分均呈正相关（r分别为0.649和0.651，P＜0.01）;文化程度越高患者对抗凝治疗的依从性越高(p＜0.05);居住在城市的患者对抗凝治疗的依从性更高(P＜0.01)。认知度、满意度、依从性的均值在每次回访时均呈升高的趋势，六个月后依从性MMAS-8平均分为(7.06±1.29)分，满意度TSQM-9平均分为(84.32±8.99)分，认知度平均分为(11.06±2.08)分，基线与第一个月之间上升的幅度最大，往后上升逐渐减缓。抗凝后凝血功能达标率、不良反应发生率与依从性密切相关(P＜0.001)。
　　结论:
　　1.VKORC1与CYP2C9是预测华法林目标稳定剂量的重要因素，影响大于年龄、体表面积等非遗传因素，构建的华法林目标稳定剂量预测模型可以解释45.5％患者间剂量个体差异，对临床上实现华法林个体化给药有一定的指导意义。
　　2.患者出院后对抗凝治疗的依从性仍较低。患者抗凝依从性与对抗凝治疗的认知度、满意度密切相关，而抗凝依从性影响凝血功能达标率、不良反应发生率。经过反复药学干预，患者的对抗凝治疗的认知度、满意度、依从性均不断提高。其中，首次药学干预效果最为显著。
　　3.药学综合干预，有助于实现华法林个体化治疗，可以有效提升患者抗凝治疗的认知度、满意度、依从性，提高凝血功能达标率，降低出血等不良反应风险。

目录

摘要

符号说明

第一部分 汉族人群中VKORC1、CYP2C9基因多态性对心脏瓣膜置换术后患者华法林目标稳定剂量的影响

1 前言

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

5 结论

第二部分 药学干预对抗凝患者依从性、认知度、满意度的影响

1 研究背景

2 对象与方法

3 结果

4 讨论

5 结论

参考文献

文献综述 华法林个体化抗凝的研究进展

附录

致谢

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