华法林个体化抗凝剂量多元回归方程临床验证研究

摘要

目的：评价采用华发林个体化抗凝剂量多元回归方程及临床经验性给药两种不同方法给予患者华发林剂量，对INR为基础的疗效和安全终点的影响的差异。 方法：125例符合使用华发林入组标准的患者知情同意后随机分为个体化组(58例)和经验治疗组(67例)，其目标国际标准化比率(INR)2.0-3.0，并记录患者的年龄、性别、身高、体重、INR等，个体化组根据华发林个体化抗凝剂量多元回归方程计算出患者所需使用的剂量后给药，回归方程公式为D=6.22-0.011(Age)+0.017(Weig-ht)-0.775(CYP*3)-3.397( VKORC1-x1)-4.803( VKORC1-x2)包括CYP2C9以及VKORC1(-1639G>A)基因型以及患者年龄和体重，经验治疗组按照临床常规治疗剂量给药。凝血酶原时间(PT)国际标准化比率(INR)常规测量时间为0，3，5，8，15，30，60天。所有患者观察期为两个月。利用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)技术检测CYP2C9以及VKORC1(-1639G>A)基因型。 结果： 1.对每个不同基因型患者需求华法林剂量分析，VKORC1(-1639G>A)GA+GG型病人，华法林平均剂量明显高于AA型病人(17.60±3.58 mg/wk vs12.91±5.10 mg/wk，p＝0.001)；CYP2C9*1/*1型病人华法林平均剂量高于杂合子*1/*3型病人(14.67±4.79 mg/wk vs9.77±2.03 mg/wk，p=0.006)，进一步验证了我们以前的研究结果。 2.从每个患者所给剂量分析，个体化组通过公式预测华法林初始剂量更接近稳定剂量(P<0.001)，且其剂量改变0.46±0.33mg，而经验治疗组剂量改变为0.95±0.41mg，其差异有显著性( P=0.002)，因此，通过个体化计算预测华法林初始剂量更接近稳定治疗剂量且剂量改变少。 3.对每个患者所给剂量达目标INR范围分析可见，个体化组通过公式计算，在目标范围值之外的百分比为25.9±5.8％，经验治疗组为41.8±6.0％，个体化治疗组降低15.9±0.2％(P<0.05)可见通过个体化计算可以使更多的患者直接进入INR目标值范围，但在个体化组不同基因型目标INR范围外百分比分析中，情况如下：野生基因型(AA和*1/*1)24.4±7.1％、多变异体携带者(GG和*1/*3，GA和*1/*3)14.3±1.8％、单变异体基因型病人(GA和*1/*1，GG和*1/*1，AA和*1/*3)40.0±3.2％，结果提示野生基因型、多变异体携带者与单变异体基因患者相比，在目标INR范围外百分比有明显下降趋势，但无统计学意义(P分别为0.1821，0.1586)。 4.对每个达到目标INR值时间分析，个体化组为7.06±3.15天，经验治疗组为10.58±5.11天，达到目标1NR提前了3.52±1.96天(P＝0.002)，可见通过多元回归方程进行个体化计算华法林的剂量可使达到目标INR值的时间更早。 5.对每个病人不良事件发生率分析，个体化组为3.4±2.4％，经验治疗组为14.9±4.4％，减少了11.5±2.0％(p=0.0298)，而对等位基因携带者INR>4的危险性分析，个体化组为5.2±2.9％，经验治疗组为19.3±4.8％，减少了14.1±1.9％(P=0.0176)，因此通过华法林个体化抗凝剂量多元回归方程给予患者剂量可使病人不良事件发生率、1NR>4危险性减少。 结论：华发林个体化抗凝剂量多元回归方程可提高华法林剂量调整的效率，并可以减少华发林调整过程中不良反应的发生率，因此该回归方程可以为临床合理化使用华发林提供参考。

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综述：VKORC1、CYP2C9遗传药理学因素及年龄、体重等临床因素与华法林个体化用药研究进展

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