替吉奥胶囊在中国癌症患者体内的药动学及生物等效性研究

摘要

本文目的是研究抗肿瘤复方制剂替吉奥胶囊在中国癌症患者体内的药代动力学特性并评价其生物等效性。
　　 21名男性癌症患者随机交叉单剂量口服50 mg替吉奥胶囊(受试制剂)和爱斯万(参比制剂)后,采用LC-MS/MS法测定人血浆中替加氟、5-氟尿嘧啶(替加氟活性代谢产物)、吉美嘧啶和奥替拉西的浓度,进行药代动力学和生物等效性研究。
　　 血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,采用LC-MS/MS法同时测定替加氟、5-氟尿嘧啶和吉美嘧啶。以甲醇:水:1％氨水:乙酸(27:73:0.0018:0.018,v/v/v/v)为流动相,采用Synergi4μHydro-RP80(A)柱分离,通过电喷雾离子化四极杆串联质谱,以多反应监测(MRM)方式进行负离子检测,用于监测定量的离子反应为m/z199→m/z42(替加氟)、m/z129→m/z42(5-氟尿嘧啶)、m/z144→m/z100(吉美嘧啶)和m/z122→m/z78(内标烟酸)。
　　 血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,采用1M盐酸60℃下反应20 min,反应结束后于40℃氮气流下吹干,向残渣中加入300μL衍生化试剂(取10 mg4-溴甲基-7-甲氧基香豆素和30 mg18-冠醚-6溶于10 mL N,N-二甲基甲酰胺中)和10 mg碳酸钾,于60℃反应1 h后,使用乙酸乙酯进行液-液萃取,挥干溶剂,以含5％乙酸的流动相溶解后,采用LC-MS/MS法测定奥替拉西。以甲醇:20 mM醋酸铵:甲酸(70:30:0.3,v/v/v)为流动相,采用Zorbax SB-C18柱分离,通过大气压化学电离源四极杆串联质谱,以多反应监测(MRM)方式进行正离子检测,用于监测定量的离子反应为m/z490→m/z259(奥替拉西衍生化产物)和m/z495→m/z262(内标[13C2,15N3]-奥替拉西衍生化产物)。
　　 受试者单剂量口服50 mg替吉奥胶囊(受试制剂)和爱斯万(参比制剂)后主要药代动力学参数:血浆中替加氟的Cmax分别为(1887±491)ng/mL和(1876±522)ng/mL；Tmax分别为(1.0±0.5)h和(1.0±0.9)h；T1/2分别为(11.5±5.3)h和(11.6±5.0)h；AUC0-t分别为(20764±9612)ng·h/mL和(19763±10077)ng·h/mL。5-氟尿嘧啶的Cmax分别为(122±44.3)ng/mL和(120±45.1)ng/mL；Tmax分别为(2.4±1.2)h和(1.9±0.9)h；T1/2分别为(2.2±1.8)h和(2.1±1.6)h；AUC0-t分别为(591±176)ng·h/mL和(580±187)ng·h/mL。吉美嘧啶的Cmax分别为(305±107)ng/mL和(297±104)ng/mL；Tmax分别为(1.4±0.6)h和(1.3±0.6)h；T1/2分别为(4.1±1.8)h和(4.0±2.5)h；AUC0-t分别为(1458±1094)ng·h/mL和(1410±1043)ng·h/mL。奥替拉西Cmax分别为(77.4±77.3)ng/mL和(79.9±73.4)ng/mL；Tmax分别为(2.7±2.6)h和(2.3±2.4)h；T1/2分别为(4.7±2.7)h和(4.3±2.0)h；AUC0-t分别为(404±333)ng·h/mL和(428±377)ng·h/mL。
　　 替吉奥胶囊(受试制剂)与爱斯万(参比制剂)在人体内具有相似的体内过程和药动学特征。受试制剂中替加氟、5-氟尿嘧啶(替加氟活性代谢产物)、吉美嘧啶和奥替拉西的相对生物利用度分别为(108.1±23.6)％、(104.9±24.2)％、(107.2±23.9)％和(103.4±39.0)％。AUC0-t、AUC0-∞和Cmax经对数转换后,采用方差分析、双单侧t检验及90％置信区间。受试制剂中替加氟的AUC0-t的90％置信区间为参比制剂相应参数的98.5％～113.9％,AUC0-∞的90％置信区间为参比制剂相应参数的98.3％～114.3％,Cmax的90％置信区间为参比制剂相应参数的92.9％～111.1％；受试制剂中5-氟尿嘧啶的AUC0-t的90％置信区间为参比制剂相应参数的95.0％～111.0％,AUC0-∞的90％置信区间为参比制剂相应参数的95.9％～112.7％,Cmax的90％置信区间为参比制剂相应参数的94.1％～112.9％；受试制剂中吉美嘧啶的AUC0-t的90％置信区间为参比制剂相应参数的98.5％～112.1％,AUC0-∞的90％置信区间为参比制剂相应参数的99.0％～110.3％,Cmax的90％置信区间为参比制剂相应参数的89.9％～120.9％；受试制剂中奥替拉西的AUC0-t的90％置信区间为参比制剂相应参数的83.3％～112.2％,AUC0-t的90％置信区间为参比制剂相应参数的84.60％～113.9％,Cmax的90％置信区间为参比制剂相应参数的74.7％～121.6％。受试制剂中替加氟、5-氟尿嘧啶、吉美嘧啶以及奥替拉西的AUC0-t和AUC0-∞的90％置信区间均在参比制剂相应参数的80.0％～125％之内,Cmax在70.0％～143％内。结果表明,两种制剂生物等效。效性