KIR/HLA基因及受配体模式在造血干细胞移植中的作用

摘要

目的：研究供受者HLA配型、KIR分型、HLA/KIR受配体模式及移植后iKIR的
　　 表达在急性移植物抗宿主病（aGVHD）、复发、转归等方面对非体外去除移植物T细胞（TCD）造血干细胞移植（HSCT）的作用，探讨其对预后的影响，以期指导临床对选择供者提供一定的帮助。
　　 方法：2007年5月～2008年12月间在苏州大学附属第一医院非TCD清髓性移植的血液病患者共31例，其中16例为单倍体HSCT患者，15例为无关供体HLA错配HSCT的患者。供受体均采用序列特异性引物聚合酶链反应（PCR-SSP）基因分型方法和基因序列分析（PCR-SBT）方法进行HLA高分辨基因分型和KIR分型。患者在移植后1个月、2个月、3个月、6个月、1年采用4色流式细胞术检测NK细胞上KIR的表达。同时结合临床资料分析HLA和KIR基因对患者预后的影响。
　　 结果：
　　 1.15例供受体存在1个抗原或等位基因错配，12例存在1个抗原位点不合，Cw位点不合占11例，HLA抗原不合组2年OS率为66.7％高于等位基因不合组为33.3％；3例等位基因不合为HLA-A、Cw、DQ。在单倍体移植中HLA-A位点全相合几率最大，达50％。
　　 2.所有患者中，21例位于CR1组2年OS率（57.1％）明显高于10例CR2+CR3组（20％），P=0.013，95％CI{242.415，999.585），有统计学差异。单倍体移植中9例位于CR1组（44.0％，95％CI{190.283，1199.717））2年OS率明显高于7例CR2+CR3组（0％，95％CI{70.073，141.927）），P=0.010，有统计学差异。
　　 3.无关供体HLA错配移植组2年OS率为66.7％显著高于单倍体移植组为25.0％和单倍体半相合组为11.1％，P值分别为P=0.024和P=0.002，差异有统计学意义。2年CCR率无关错配组明显高于HLA半相合组，P＝0.001，差异有统计学意义。11.1％，P=0.035，差异有统计学意义。2年CCR率多位点相合组高于HLA半相合组，P=0.057。
　　 5.在单倍体移植中，9例B/x组2年OS率为33.3％高于5例A/A组为20％，P=0.308，但差异无统计学意义。在B/x组中aKIR的表达以2DS4和2DS1为主，均为77.8％，其次为3DS1，2DS2，2DS5。在B/x组中5例含1-2个aKIR组2年OS率为40％高于4例含3-4个aKIR组（25％）；含2个aKIR组GVHD发生率为40％略低于含3-4个aKIR组的50％；供者携带2DS2、2DS5组死亡率较高，分别为75％和67％。
　　 6.单倍体移植中，11例KIR配体缺失组2年OS率为36.4％高于3例KIR配体相合组为0％，（P=0.680）差异无统计学意义。
　　 7.移植后动态随访示：KIR配体相合组和3DL1配体缺失组4例患者均复发，复发前NK细胞及3DL1均维持在较高水平（分别为2.9％-41.4％；14.6％-22.5％），3DL1/NK>1；复发时NK细胞及3DL1表达均显著降低（分别为2.4％-12.1％；0.12％），3DL1/NK<0.6，4例复发病例均死亡。2DL1配体缺失组NK细胞及2DL1高表达且持续表达在一定水平，无死亡及复发发生。2DL1/3DL1配体缺失组2DL1/3DLl表达逐渐增高，1例死亡，无复发发生。
　　 结论：
　　 1.对于临床上无全相合同胞或无关供体的高危白血病患者，应在CRl期选择半相合移植。
　　 2.在无关和亲缘单倍体移植中必须对供受者进行HLA-Cw高分辨基因分型，并结合供受者的KIR基因分型和KIR基因单倍体（A/A和B/x）分型来选择供者。
　　 3.无关供体HLA错配移植患者2年OS率和2年CCR率显著高于单倍体移植患者，应早期首选无关HLA位点不合少的供体，其次为亲缘多位点相合的供体。
　　 4.在单倍体移植中选择供受者HLA高分辨基因分型相合程度高的供者，且KIR基因为B/x单体型和KIR/HLA受配体缺失的供者进行移植。
　　 5.移植后定期监测受者表达供者NK细胞的iKIR表达，对提高移植后的总生存率、降低移植后复发率具有重要意义。