整合的ADMET数据库(PKKB)及简单预测规则的构建

摘要

不良的药代动力学性质（吸收、分布、代谢和排泄，ADME）和毒性(T)是导致药物开发失败的主要原因之一，因此在药物开发的早期阶段对候选药物分子的ADMET性质进行评估是至关重要的。ADMET实验评估代价高，周期长，因此发展可靠的ADMET预测及虚拟高通量筛选模型具有非常重要的研究意义和重大的应用前景。本论文的研究主要目的是构建一个整合的ADMET数据信息系统PKKB(PharmacoKineticsKnowledgeBase)，同时利用PKKB中的数据建立一组ADMET性质预测的简单规则，以用于大型化合物库的早期评价和预处理。
　　 在论文的第一部分中，我们首先构建了一个整合的ADMET数据库PKKB，其中包含药物分子的二维和三维化学结构、药理信息、实验或计算的理化性质，以及高质量的ADMET性质相关的实验数据。目前，PKKB中的ADMET相关实验数据条目已超过10000条，是目前公开发布的信息量最大的ADMET实验信息的在线数据库系统。此外，PKKB中的大部分数据已应用于由本课题组发展的ADMET预测模型。PKKB将不断地进行更新和升级，为研究者提供最新的ADMET数据。
　　 在第二部分中，我们建立了一组基于大量数据的ADMET性质预测的简单规则。这一组规则是一整套基于化合物结构特征的指导原则，符合规则的化合物可能具有更好的ADMET特征。本研究所用数据均来自文献和公共的数据库，共计15935个不同的化合物，而且这些化合物结构多样。我们首先计算了15个ADMET预测中常用的分子性质；然后，通过主成分分析确定了3个描述分子性质的主要分子参数，包括分子量(MW)、pH=7.4时的表观脂水分配系数(logD)、电离状态(ionizationstate)，同时我们还选取了脂水分配系数(logP)、拓扑极性表面(TPSA)、pH=7.4时的溶解度logS以及固有溶解度logSw等形成参数组合；最后，我们采用系统搜索的方法确定最佳的参数组合以及区间来构建ADMET性质预测的简单规则。