新型选择性PDE10A抑制剂PR--1346的药代动力学研究

摘要

目的:抗精神分裂症新的药物靶标选择性PDE10A抑制剂不仅能改善精神分裂症的阳性症状，还具有改善精神分裂症阴性症状和认知功能障碍的作用，作为新型的精神分裂症治疗药物的开发其潜力巨大。本课题拟在研究新型选择性PDE10A抑制剂PR-1346的临床前药代动力学性质，探讨PR-1346的成药性。 方法:1）PR-1346体外人，大鼠和小鼠肝微粒酶稳定性研究;2) PR-1346微粒体酶(CYP3A4，CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6)抑制作用研究;3）应用平衡透析法进行PR-1346血浆蛋白结合研究;4) PR-1346在Caco-2和MDCKII-hMDR1细胞转运系统中细胞穿透和P-gp外排研究;5）分别尾静脉和口服给予小鼠PR-1346进行小鼠体内药代动力学和脑组织分布研究。 结果:1) PR-1346在人，大鼠和小鼠肝微粒体酶肝内在清除率分别为0.252mL/minute/kg,3.808 mL/minute/kg,42.63 mL/minute/kg;2)PR-1346(10μM)对2C9、2C19和2D6抑制分数分别为79.3％、90.4％和52.5％，表现出较强的抑制作用，对CYP3A4和1A2无抑制作用;3）PR-1346（1μM）在人，大鼠和小鼠血浆蛋白结合率均大于99％，且种属间无明显差异;4) Caco-2细胞转运系统中PR-1346穿透系数(PappA-＞B:1.46×10-6 cm/s,PappB-＞A:4.66×10-6 cm/s)，外排比3.0,MDCKII-hMDR1细胞转运系统中PR-1346穿透系数（PappA-＞B:0.96×10-6 cm/s，PappB-＞A:1.49×10-6 cm/s），外排比1.17;5）小鼠口服PR-1346（2 mg/kg）的消除半衰期为8.8小时，最大血药浓度为974.3 ng/mL，曲线下面积(AUC)1178.9ng/mL*hour;清除率(CL)为6.1 ng/mL/kg;生物利用度(Bioavailability％)87.4％。PR-1346给药后药物脑组织浓度至2小时达到峰浓度，在8小时内PR-1346脑组织浓度始终维持在高水平(244.1～528.8 ng/mL)，于24小时后脑组织内PR-1346浓度降至很低水平。 结论:PR-1346在人，大鼠和小鼠肝微粒体酶稳定性表现较好，且存在明显种属差异;PR-1346(10μM)对CYP3A4，1A2亚型无明显抑制作用，对CYP2C9，2C19，CD6抑制作用较强;细胞穿透和外排实验发现PR-1346为中等穿透低外排化合物;PR-1346(1μM)为高血浆蛋白结合;PR-1346小鼠体内暴露量高，其生物利用度达到87.4％，同时其脑内浓度可在较长时间内维持于高水平，与体内药效和体外代谢结果基本一致。综上，我们认为新型PDE10A抑制剂PR-1346具有良好的药代动力学性质，具备较好的开发价值和应用前景。

目录

声明

摘要

第一章 序言

1．1 精神分裂症研究现状

1．2 选择性PDE抑制剂的研究进展

第二章 实验材料与方法

2．1 实验材料

2．1．1 药品与试剂

2．1．2 仪器

2．1．3 实验动物

2．2 分析方法

2．2．1 色谱条件

2．2．2 质谱条件

2．3 实验方法

2．3．1 PR-1346体外肝微粒体酶稳定性研究

2．3．2 PR-1346体外肝微粒体酶抑制作用研究

2．3．3 PR-1346血浆蛋白结合研究(平衡透析法)

2．3．4 PR-1346细胞穿透和P-gp外排研究

2．3．5 PR-1346小鼠体内药代动力学研究

第三章 实验结果

3．1 PR-1346体外肝微粒体酶稳定性研究

3．1．1 PR-1346体外肝微粒体酶稳定性研究

3．1．2 PR-1346体外人，大鼠，小鼠肝内在清除率比较

3．2 PR-1346体外肝微粒体酶抑制作用研究

3．2．1 PR-1346体外肝微粒体酶CYP3A4亚型抑制作用研究

3．2．2 PR-1346体外肝微粒体酶CYP1A2亚型抑制作用研究

3．2．3 PR-1346体外肝微粒体酶CYP2C9亚型抑制作用研究

3．2．4 PR-1346体外肝微粒体酶CYP2C19亚型抑制作用研究

3．2．5 PR-1346体外肝微粒体酶CYP2D6亚型抑制作用研究

3．2．6 PR-1346体外肝微粒体酶CYPs抑制作用总结

3．3 PR-1346血浆蛋白结合研究

3．3．1 PR-1346血浆蛋白结合研究

3．4 PR-1346细胞穿透和P-gp外排研究

3．4．1 PR-1346 Caco-2细胞中的穿透和P-gp外排研究

3．4．2 PR-1346 MDCKII-hMDR1细胞中的穿透和P-gp外排研究

3．5 PR-1346小鼠体内药代动力学研究

3．5．1 PR-1346和MP-10在小鼠体内的血药浓度

3．5．2 药动学参数

3．5．3 PR-1346和MP-10在小鼠脑组织的分布研究

第四章 结论与展望

4．1 结论

4．2 展望

参考文献

缩略词

致谢