生物响应性的高稳定性、高载药量纳米药物的设计合成及其在癌症治疗中的应用

摘要

癌症是严重威胁人类健康的疾病之一，目前化疗与其他治疗手段如放疗的联合疗法已经被广泛应用于癌症治疗。但是，许多抗癌药物有着诸如水溶性差、血液清除快、药物靶向性差、对健康组织毒副作用大等问题。为了解决这些问题，许多纳米载药系统，如脂质体、胶束、聚合物纳米颗粒、金属纳米颗粒等被开发出来。这些纳米载药系统可以极大地增加药物的水分散性，并且通过EPR效应增加药物在肿瘤部位的累积量，从而提高药效降低毒副作用。但是在这些方法中，载体仅仅作为运载药物的媒介，而不具有治疗作用，而且在这些载药系统中，载体的量占了很大的比重，因此，这些方法的载药效率很低。在临床应用中，这些载体可能还会有某些潜在的系统毒性。最近，一种以纯药纳米颗粒为基础的新型药物输送体系被研究出来。这种方法通常是将一种或多种疏水性的药物制成纳米颗粒，然后在其表面修饰少量的表面活性剂，使其具有良好的水分散性和生物稳定性。这种药物输送体系可以极大的增加载药效率。然而，由于表面活性剂是通过微弱的疏水相互作用附着于纳米颗粒的表面，因此这种药物纳米颗粒在体内并不能拥有足够的稳定性。这种不稳定性会导致药物在血液循环中的提前泄漏。并且纯药纳米颗粒是通过疏水药物分子间的相互作用而聚集的，其细胞内释放过程只能依靠细胞质对纳米颗粒的溶解作用。因此，其缓慢的释放过程并不能满足药物输送体系对于药物可控快速释放的要求。另一方面，目前在癌症治疗过程中，纳米药物的治疗效果仍然受到EPR效应被动靶向效果差、肿瘤耐药性等多种问题的制约。
　　本研究主要内容包括：⑴为了增强药物纳米颗粒在血液循环中的稳定性，我们设计合成了两种谷胱甘肽（GSH）响应的可交联的双亲性聚乙二醇分子，用以修饰无载体药物纳米颗粒。这种聚乙二醇分子可以在纳米颗粒表面发生交联，从而增加了其在血液循环中的稳定性，并且交联可在细胞内还原环境下发生解离促进药物的释放。通过对比修饰未交联分子的DOX纳米颗粒（DOX NPs），我们发现，修饰有交联分子的DOX NPs的药物泄漏得到了有效的抑制，且通过调节GSH的浓度，可以控制DOX的释放量。更重要的是，体内实验表明修饰有交联分子的DOX NPs具有更长的血液循环半衰期（>4 h），更高的肿瘤累积量，更好的癌症治疗效果。这些实验结果将会为无载体药物纳米颗粒的制备及其临床应用带来重要的指导价值。⑵为了使药物纳米颗粒可以精确靶向到肿瘤部位，实现快速释放，克服肿瘤耐药性，我们设计合成了一种分子内具有酸性响应的双药分子 CAD-PTX，并通过溶剂交换法制备成无载体的药物纳米颗粒，用具有HA靶向基团和GSH响应的可交联表面活性剂Cys7-HA-C184进行表面修饰后，得到了一种双响应的可抑制肿瘤耐药性的高载药量靶向药物纳米颗粒。我们系统研究了纳米颗粒的粒径稳定性、体外模拟释放、细胞毒性及其细胞摄取情况。对比发现，通过交联修饰剂的保护，药物的泄漏得到了有效的抑制。由于EPR效应及HA的主动靶向作用，药物可以准确到达肿瘤部位，在细胞内酸性和还原环境下，实现药物的快速释放。在此体系中，DOX与PTX两种药物具有协同治疗效果，因而可抑制肿瘤细胞的耐药性。这些研究将为无载体纳米颗粒实现多功能化和临床应用带来非常重要的参考价值。

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第一章 绪论

1.1 引言

1.2 纳米药物体系的发展

1.3 基于肿瘤微环境的响应性纳米药物体系的设计和应用

1.4 靶向性纳米药物体系的设计和应用

1.5用于组合化疗的纳米药物体系的设计和应用

1.6 本论文选题思路及研究内容

参考文献

第二章 生物响应的可交联聚乙二醇用于高载药量药物纳米颗粒的表面修饰

2.1 引言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章小结

参考文献

第三章 用于克服肿瘤耐药性的双响应的高载药量靶向纳米药物

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4本章小结

参考文献

第四章 总结

攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文

致谢