消疹止痒喷剂治疗EGFRI相关性皮疹的临床疗效评估及作用机制研究

摘要

研究背景:
　　本学位论文的研究得到2015年度江苏省中医药科技项目-“基于EGFR信号通路研究消疹止痒喷剂对EGFRI相关性皮疹的作用机制”(NO.YB2015175)和2014年度苏州市科技发展项目-“消疹止痒喷剂治疗肿瘤患者靶向药物相关性皮疹的临床疗效及其机制研究”(NO.SYSD2014144)的资助。
　　表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，由于具有疗效相对确切，不良反应较小等特点，目前在临床应用已较为普遍。这类药物主要包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂，这些药物在目前已经成为非小细胞肺癌、胃癌、肠癌等恶性肿瘤的一线治疗药物。此类药物与传统的化疗药物相比，不仅没有此类药物严重的消化道反应、造血功能抑制、神经毒性以及心脏毒性等不良反应，而且与单纯通过增加化疗药物剂量增强治疗效果相比，没有明显增加毒副作用，同时又提高了患者的耐受剂量。EGFRI的主要副作用为皮肤不良反应，而最常见的的是痤疮样皮疹，也是皮肤不良反应中最不能耐受的一类，60％～80％的发生率已经给广大患者在使用依从性上造成了很大的障碍，部分患者由于不耐受，只能停止治疗，给患者的治疗甚至生存带来了巨大的影响。另一方面，相关临床试验数据证明，使用EGFRI后患者出现皮疹等相关不良反应是证明药物疗效的有力证据。出现皮疹的不同等级和治疗效果密切相关，等级严重程度越高，疗效越显著。相关临床使用的数据分析也表明出现皮疹的患者相比较未出现皮疹的患者生存期明显提高，但生活质量和用药依从性相对降低。为了改善患者的生活质量提高患者的用药依从性，在继续使用EGFRI治疗基础上，将皮肤出现的相关毒性反应能够预防发生或经过简单治疗使患者耐受具有现实意义。
　　研究目的:
　　“消疹止痒喷剂”为我院中药协定处方制剂，被用来治疗EGFRI相关性皮疹，但其临床疗效及作用机制尚不明确，本学位论文拟通过动物实验、临床试验评价该制剂的药理作用和临床疗效，并通过细胞实验初步阐明其对EGFRI相关性皮疹的作用机制。
　　研究方法:
　　使用小鼠建立皮炎和瘙痒模型，观察消疹止痒喷剂对皮炎模型小鼠和瘙痒模型小鼠的药理作用。通过皮疹严重程度分级、瘙痒严重程度分级和生活质量评分等指标综合评价消疹止痒喷剂对EGFRI相关性皮疹的临床疗效。通过探究消疹止痒喷剂对皮肤角质细胞增殖分化及巨噬细胞浸润的影响，阐明其作用机制。
　　研究结果:
　　动物实验结果显示，消疹止痒喷剂能有效降低接触性皮炎小鼠耳肿胀度，抑制模型小鼠形成耳结痂，同时对血清IL-4水平降低、IFN-γ水平升高具有明显作用，对瘙痒模型小鼠的止痒作用也呈现较好的效果。临床试验结果显示，该制剂能有效降低EGFRI相关性皮疹等级和瘙痒等级，提高患者生活质量评分。细胞实验结果显示，该制剂具有促进角质细胞增殖、抑制其分化，阻断皮肤角质细胞及巨噬细胞迁移和侵袭的作用，其机制为促进角质细胞增殖核心蛋白PI3K和AKT的表达，降低角质细胞分化调控蛋白tPA和CD147，下调巨噬细胞MMP-2、MMP-9的表达。
　　研究结论:
　　消疹止痒喷剂对皮炎和瘙痒模型小鼠具有一定的治疗作用，在临床上能有效缓解EGFRI相关性皮疹严重程度，减轻瘙痒感，改善患者生活质量，临床疗效确切，其作用机制是通过促进角质细胞增殖、抑制其分化，阻断皮肤角质细胞及巨噬细胞的迁移和侵袭来实现的。

目录

声明

摘要

前言

第一章 表皮生长因子受体抑制剂引发的皮肤疾病研究进展

第二章 消疹止痒喷剂对皮炎及瘙痒模型的药效学观察

第一节 消疹止痒喷剂对皮炎模型小鼠的药理作用

第二节 消疹止痒喷剂对瘙痒模型小鼠的药理作用

第三节 本章小结

参考文献

第三章 消疹止痒喷剂治疗EGFRI相关性皮疹的疗效观察

第一节 治疗前后皮疹严重程度比较研究

第二节 治疗前后瘙痒严重程度比较研究

第三节 治疗前后生活质量比较研究

第四节 治疗前后不良反应比较研究

第四节 本章小结

参考文献

第四章 消疹止痒喷剂治疗EGFRI相关性皮疹的细胞学机制研究

第一节 消疹止痒喷剂对人角质细胞增殖分化及运动能力的影响

第二节 消疹止痒喷剂对巨噬细胞浸润的影响

第三节 本章小结

参考文献

结语

攻读硕士学位期间发表的学术论文

致谢