β-Arrestins在TRAIL诱导的凋亡信号通路中的作用及机制的研究

摘要

β-Arrestin是哺乳动物细胞中广泛表达的蛋白,包括β-Arrestinl和β-Arrestins2。它们主要作为G蛋白偶联受体(GPCR)信号的负调节因子,在受体的脱敏、受体的内吞、蛋白酶体降解、细胞凋亡以及多种细胞信号转导中起着重要的作用。还有研究表明,β-Arrestin分别将JNK3和MKK4、ASK1,ERK和MEK1、Raf招募到一起,发挥作脚手架蛋白功能,β-Arrestin1和β-Arrestin2在不同的机制下参与Akt的调节,MEK/ERK和Akt信号通路调节肿瘤细胞对TRAIL的敏感性。本课题主要探索β-Arrestins在TRAIL诱导的细胞凋亡信号中的作用。
　　 我们的研究表明,在Hela细胞中,过表达β-Arrestins能够抑制TRAIL诱导的凋亡。反之,RNAi实验表明,β-Arrestins促进TRAIL诱导的凋亡。进一步的实验表明,过表达β-Arrestins能够明显促进Akt的活化并抑制TRAIL诱导的ERK1/2的活化,阻断β-Arrestins的表达能够抑制Akt的活化,促进TRAIL诱导的ERK1/2的活化。因为β-Arrestinl调节程度不及β-Arrestin2并且已有报道β-Arrestin2能够与Akt结合,故着重研究了在TRAIL刺激下,β-Arrestin2能否增强与Akt,SRC的结合。Β-Arrestins在TRAIL刺激后有可能转位至细胞膜与Raf1和MEK1结合,抑制Raf1/MEK1/ERk1/2通路的活化。但是β-Arrestins具体是如何调节Akt,ERK的活化目前仍不清楚,还有待深入研究。
　　 综上所述,β-Arrestins可能通过调节Akt和ERK1/2信号通路抑制TRAIL诱导的细胞凋亡。反之,阻断β-Arrestins的表达也通过上述途径促进TRAIL诱导的细胞凋亡。提示β-Arrestins很可能是治疗癌症的作用靶点。

目录

文摘

英文文摘

第一章 TRAIL和β-Arrestin功能研究进展(文献综述)

第一节 TRAIL研究进展

1 TRAIL及其受体

2 TRAIL受体结构与功能

3 TRAIL,诱导的细胞凋亡机制

4 TRAIL活化的NF-B信号转导通路

5 PI3K/Akt和Raf/MEK/ERK信号对TRAIL信号的影响

6 TRAIL信号的调节

7 其它因素对TRAIL凋亡途径的影响

8 TRAIL抗肿瘤相关制剂研究情况

9 结语

第二节 β-Arrestin与GPCR信号通路

1 Arrestin家族成员

2 Arrestins的蛋白结构和功能位点

3 β-arrestin对GPCRs的调节作用

4 β-arrestin对细胞信号转导的作用

5 β-arrestin的其他生物学作用

6 结语

第二章 β-Arrestins在TRAIL诱导的凋亡信号通路中的作用及机制的研究(实验部分)

第一节 β-Arrestin调控TRAIL诱导的细胞凋亡

1 实验材料与方法

2 实验结果

3 讨论

第二节 β-Arrestins通过调节Akt和ERK1/2的活化来抑制TRAIL诱导的凋亡

1 实验材料与方法

2 实验结果

3 讨论

第三节 TRAIL对β-Arrestin2与Akt相互作用的影响

1 实验材料与方法

2 实验结果

3 讨论

讨论

参考文献

附录

在读期间发表的学术论文及研究成果

致谢