单羰基姜黄素类FGFR1激酶抑制剂及抗炎药物的设计、合成、筛选及药理活性研究

摘要

姜黄素是一种具有抗炎、抗肿瘤等广泛药理学活性的天然药物，但由于其具有不稳定的β-二酮结构，导致其生物利用度差，限制了其进一步应用。把β-二酮结构改构为单羰基的单羰基姜黄素类似物(MCACs)，在有效提高其生物利用度的同时，也具有广泛的生物学活性，因此MCACs是姜黄素类似物新药研究的热点。为了研发基于新机制的MCACs类抗肿瘤药物及具有优秀抗炎活性的抗炎药物，本文设计、合成、筛选到多个单羰基姜黄素类FGFR1激酶抑制剂及抗炎药物，对它们的药理活性及分子机制进行了研究。
　　1.类似物的合成
　　本文进行了两个方面（见以下两段）的MCACs药物设计，合成了4个结构类型，共136个的MCACs，其中新化合物97个。MA类为新结构类型，该类化合物的合成具有环境友好、很好的区域选择性和立体选择性。用ESI-MS、1H-NMR表征了化合物结构。为了研究其结构与活性的关系，得到11个化合物单晶，用X衍射表征了单晶结构。
　　2.成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)激酶抑制剂的设计、药理药效及机制研究
　　FGFR1高表达与多种肿瘤的发生密切相关，FGFR1抑制剂能有效治疗相关肿瘤，非ATP竞争性抑制剂是近年来激酶抑制剂研究的新热点，但尚未发现非ATP竞争性的FGFR抑制剂体内抗肿瘤活性的研究报道。本文以非ATP竞争性抑制剂NDGA为先导物，用比较分子力场分析法进行药物设计，得到了活性优于NDGA的多个MCACs类新型非ATP竞争性FGFR1抑制剂。其中Af23、Ad23、Aea4和Aea25均能有效抑制FGFR1高表达的非小细胞肺癌H460的增殖，诱导其凋亡，也均能有效抑制H460异种移植瘤的生长，且均未表现出明显的毒性。
　　3.MCACs类抗炎药物设计、药理药效及机制研究
　　新型非甾体类抗炎药物的研究是抗炎药物研究的热点，MCACs属于一类具有很好研发前景的非甾体类抗炎药物。本文用基于配体的药物设计，用LPS诱导巨噬细胞炎症因子IL-6释放的细胞模型筛选到多个单烯酮、螺杂环单烯酮及哌啶酮类抗炎化合物，其中后两类为新型抗炎药物。分析了化合物抗炎活性的构效关系，建立了单烯酮类化合物抗炎活性的定量构效关系模型。活性化合物L0604、L0609、Aea37和Aea46能完全或部分地靶向MAPK/NF-κB通路，有效抑制LPS诱导的各种炎症因子mRNA的表达，也均能对LPS诱导的小鼠脓毒感染性休克起到良好的预保护作用。
　　本文为新型非ATP竞争性FGFR1抑制剂的研究提供了新型的先导物，为MCACs类靶向抗肿瘤药物的研究提供了新的思路、策略;为MCACs类抗炎药物的研究提供了新的理论和实验支持，为治疗脓毒血症提供了多个优秀的候选化合物。

目录

声明

摘要

第一部分 绪论

1．单羰基姜黄素类似物的抗炎活性研究进展

1．1 前言

1．2 1，5-二芳基-1，4-戊二烯-3-酮类单羰基姜黄素类似物

1．3 单烯酮类单羰基姜黄素类似物

1．4 小结

参考文献

2．单羰基姜黄素类似物的抗肿瘤作用研究进展

2．1 前言

2．2 1，5-二芳基-1，4-戊二烯-3-酮类单羰基姜黄素类似物

2．3 单烯酮类MCACs

2．4 小结

参考文献

3．以FGFR为靶标的抑制剂的研究进展

3．1 成纤维细胞生长因子受体与肿瘤及其治疗

3．2 基于FGFR的ATP结合域结构的小分子抑制剂的设计、合成与活性

3．3 新型FGFR小分子抑制剂的设计新策略

3．4 抑制FGFR的短肽和抗体

3．5 进入临床研究的FGFR抑制剂

3．6 小结

参考文献

论文的主要研究内容、设计思路、技术路线

第二部分 实验部分

第1章 单羰基姜黄素类FGFR1激酶抑制剂、抗炎药物的设计与合成

1．1 研究背景、依据和思路

1．2 设计与结构

1．3 合成

1．4 晶体结构及螺杂环单烯酮类似物可能的反应机制

1．5 本章小结

参考文献

第2章 FGFR1激酶抑制活性筛选和构效关系研究

2．1 前言

2．2 实验方法

2．3 结果与分析

2．4 本章小结

参考文献

第3章 FGFR1激酶抑制剂的抗肿瘤活性研究

3．1 研究背景和依据

3．2 材料与方法

3．3 结果与分析

3．4 本章小结

参考文献

第4章 抑制炎症因子释放的抗炎活性筛选及构效关系分析

4．1 前言

4．2 实验方法

4．3 结果与分析

4．4 本章小结

参考文献

第5章 化合物抗炎活性的初步机制及体内抗炎活性研究

5．1 前言

5．2 实验方法

5．3 结果与讨论

5．4 本章小结

参考文献

全文总结、结论、创新点与展望

致谢

附录

攻读博士期间发表的论文及参与课题研究情况