青蒿素及其衍生物的热稳定性研究

摘要

青蒿素及其衍生物不仅是一类重要的抗疟药物，而且是一类独特的环状有机过氧化物，其独特的过氧键结构虽是抗疟活性中心，但也导致这类物质对热不稳定，容易受热分解。为了更好地促进青蒿素及其衍生物的药用发展，同时为了保证青蒿素及其衍生物在生产、运输、储存和使用中的热稳定性，本文选取了4种代表性物质:青蒿素(ARN)、青蒿琥酯（ART）、蒿甲醚(ARM)和双氢青蒿素（DHA，包括三种不同的样品）作为研究对象，探讨其热稳定性。
　　首先，采用差示扫描量热仪(DSC)分别研究了ARN、ART、ARM及DHA在动态升温条件以及等温条件下的热稳定性，并对这4种物质的自催化性质进行了鉴别;其次，利用绝热加速量热仪(ARC)分别研究了它们的绝热热分解特征，并计算了热分解动力学参数;然后，基于Semenov模型和有限元分析(FEA)模型分别计算了这4种物质在50kg包装下的自加速分解温度(SADT);最后，基于量子化学理论，计算了这4种物质分子的稳定几何构型、键级以及过氧键(-O-O-)的键离解能。
　　结果表明，在线性升温条件下，ARN和ART的熔化过程和分解过程不能完全分开，属于比较危险的情况;随着储存时间的增加，DHA的第一个放热峰减小，直至消失。等温测试表明这4种物质的热分解都具有自催化性质;ARN、ART和DHA的热分解发生在固态，而ARM在液相发生热分解;4种物质的热分解反应都不遵循单一反应机理。绝热状态下，4种物质在热分解过程中的压力均随温度线性增加，DHA的热分解过程存在一个吸热过程;Semenov模型和FEA模型推算得到的SADT值大小具有很好的一致性，DHA的SADT值最小;在相同计算方法下，4种物质分子中DHA的过氧键(-O-O-)键离解能最小，发生热分解的可能性最大。

目录

声明

摘要

1 绪论

1．1 课题背景及意义

1．2 国内外研究概况

1．2．1 热分析技术在药物热稳定性方面的应用

1．2．2 青蒿素及其衍生物热稳定性的研究进展

1．3 本论文的工作

2 理论与计算方法

2．1 自催化分解反应

2．2 DSC动力学原理及方法

2．2．1 Kissinger方法

2．2．2 Ozawa法

2．2．3 Friedman法

2．3 ARC数据分析方法

2．3．1 绝热热分解动力学原理及方法

2．3．2 最大反应速率到达时间

2．3．3 试样容器的热惰性修正

2．4 评价化学品热稳定性的参数

2．4．1 Semenov模型

2．4．2 FEA模型

2．5 本章小结

3 青蒿素及其衍生物在线性升温条件下的热分解特性

3．1 实验部分

3．1．1 仪器与试剂

3．1．2 实验条件

3．2 实验结果与分析

3．2．1 线性升温实验结果与分析

3．2．2 线性升温热分解动力学结果与分析

3．2．3 自催化分解性质的初步鉴别

3．3 本章小结

4 青蒿素及其衍生物在等温条件下的热分解特性

4．1 实验部分

4．1．1 仪器与试剂

4．1．2 实验条件

4．2 结果与分析

4．2．1 等温实验结果与分析

4．2．2 等温热分解动力学结果与分析

4．2．3 基于等温DSC数据的SADT推算值

4．3 本章小结

5 青蒿素及其衍生物在绝热条件下的热分解特性

5．1 实验部分

5．1．1 仪器与试剂

5．1．2 实验条件

5．2 结果与分析

5．2．1 绝热测试结果与分析

5．2．2 绝热热分解动力学分析

5．2．3 基于ARC数据的SADT推算值

5．3 本章小结

6 青蒿素及其衍生物的热分解可能性理论计算

6．1 理论介绍

6．2 计算方法

6．3 结果与分析

6．3．1 稳定分子几何构型

6．3．2 键级计算

6．3．3 键离解能计算

6．4 本章小结

7 结论

7．1 本论文主要结论

7．2 问题与展望

致谢

参考文献

附录