由维生素D2合成度骨化醇及糖苷类似物

摘要

维生素D2作为维生素D的常见活性形式之一，因其体内代谢物在调节钙磷平衡方面具有显著作用而被人们广泛研究，通过对其结构修饰合成了大量维生素D2类似物，很多在临床上被用于治疗各种疾病。度骨化醇就是其中一例，它在治疗慢性肾脏疾病方面具有显著疗效。而糖苷类化合物广泛存在于天然产物中，由于具有多种多样的生物活性，同样引起了化学家们的关注，对该类化合物的化学合成方法进行了深入的探索。
　　本研究一方面以维生素D2为原料合成度骨化醇，另一方面用糖基对维生素D2的A环进行结构修饰，合成了一系列维生素D2糖苷类似物，同时对该类化合物在抑制癌细胞增殖方面进行了研究。主要内容包括：⑴采用本课题组确定的最佳工艺条件，先以维生素D2为原料合成了关键中间体(化合物1.46)。然后以此中间体为原料，经过光催化双键异构、脱羟基保护两步反应合成了度骨化醇，产率为74.25％。⑵探索了分别以四乙酰基溴代葡萄糖和四乙酰葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯作为糖基给体，在不同的催化剂的作用下与维生素D2进行糖苷化反应的效果，最终确定了一条用于维生素D2糖苷化反应的方法，并将该方法用于维生素D2片段醇的糖苷化反应中，合成了一系列新型维生素D2糖苷类似物。并通过1H NMR、13C NMR及HRMS或MS对其进行了结构确认。⑶采用MTT法，用合成的四种化合物(5.5，5.10，5.12a，5.12b)分别对人体肝癌细胞(Hep G2)和人体乳腺癌细胞(MCF-7)进行了抗癌细胞增殖活性测试，初步研究发现该类化合物对这两种癌细胞均具有较好的抑制活性，其中化合物5.12a对人体乳腺癌细胞的抑制能力最好，其IC50值为77nM.

目录

声明

摘要

1 绪论

1．1 维生素D的发现及其生理活性介绍

1．2 维生素D在体内代谢途径

1．3 维生素D2的结构修饰研究概况

1．4 糖在药物结构修饰中的作用

1．5 度骨化醇化学合成方法研究介绍

1．6 甾类C3位羟基糖苷化方法研究概况

1．6．1 用溴代糖做糖基给体进行糖苷化反应

1．6．2 用三氯乙酰亚胺酯作糖基给体进行糖苷化反应

1．7 本论文研究内容及设计思路

(1) 度骨化醇的合成

(2) 维生素D2糖苷类似物的合成及生物活性的初步评估

2 实验试剂与仪器

2．1 实验试剂

2．2 实验仪器

3 度骨化醇的合成

3．1．1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基硅氧基)-9，10-开环胆甾-5(S)，7(S)，10(19)，22(E)-四烯(1.46)制备

3．1．1 合成路线

3．1．2 实验部分

3．1．3 结果与讨论

3．2 度骨化醇的合成

3．2．1 合成路线

3．2．2 实验部分

3．2．3 结果与讨论

3．3 本章小结

4 糖苷化方法探索

4．1 以全乙酰化的溴代糖做糖基给体进行糖苷化反应

4．1．1 合成路线

4．1．2 实验部分

4．1．3 结果与讨论

4．2 以三氯乙酰亚胺酯做糖基给体进行糖苷化反应

4．2．1 合成路线

4．2．2 实验部分

4．2．3 结果与讨论

4．3 本章小结

5 维生素D2糖苷类似物的合成

5．1 以维生素D2为原料直接进行糖苷化反应

5．1．1 合成路线

5．1．2 实验部分

5．2 维生素D2的片段醇的制备

5．2．1 合成路线

5．2．2 实验部分

5．2．3 结果与讨论

5．3 以维生素D2的片段为原料进行糖苷化反应

5．3．1 维生素D2片段葡萄糖苷的制备

5．3．2 维生素D2片段半乳糖苷的制备

5．3．3 结果与讨论

5．4 本章小结

6 生物实验

6．1 原理

6．2 实验部分

6．3 结果与讨论

7 结论

7．1 几点结论

7．2 本论文的创新点

致谢

参考文献

附录