甲磺酸达比加群酯中有关物质分析研究

摘要

达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）开发研制的直接凝血酶抑制剂，它可作用于预防经历了成人选择性全膝关节和全髋关节置换术后患者的静脉血栓栓塞事件，以及减少非瓣膜性心房纤维性颤动（NVAF）患者的中风以及全身性的栓塞风险。至此，达比加群酯是继华法林之后50多年来第一个获得批准的口服直接凝血酶抑制剂。 甲磺酸达比加群酯是一种人工合成的、低分子量的化学原料药。以氰基达比加群酯为起始原料，经过醇解、氨解、酰化等合成反应，最终制得该目标化合物。 针对有利于工业化生产的合成反应路线推断，甲磺酸达比加群酯原料药中可能存在13种潜在有机杂质，筛选和优化了相关的HPLC检测方法并完成一系列详尽的方法学验证实验，最终获得了可靠的分析方法。采用高效液相反相色谱法，紫外检测器(VWD)检测甲磺酸达比加群酯的有关物质。色谱柱为Aglient Eclipse plus C18(4.6×150mm，3.5μm)，柱温为47℃，检测波长为224nm，以20mmol/L的磷酸二氢钾溶液（取2.7g磷酸二氢钾溶解于1000mL水中，加三乙胺1mL，用磷酸调节pH至2.5）-甲醇-乙腈(90∶5∶5)为流动相A，甲醇为流动相B，进行梯度洗脱。 该有关物质检测方法分离效果好、专属性强、可有效检测出甲磺酸达比加群酯的相关杂质，实验结果准确可靠，为今后应用于实际生产样品的质量检测提供了技术保障。

目录

声明

摘要

1绪论

1．1抗凝血类药物简介

1．1．1华法林

1．1．2利伐沙班

1．1．3达比加群醑甲磺酸盐

1．2课题研究的意义和内容

1．2．1课题研究的意义

1．2．2研究内容

2甲磺酸达比加群酯合成工艺路线的选择和工艺流程

2．1工艺路线的选择

2．2甲磺酸达比加群酯合成工艺流程

3甲磺酸达比加群酯中有关物质测定方法学实验

3．1实验仪器、试剂与药物

3．1．1实验仪器

3．1．3实验用药物

3．2分析方法的开发与结果

3．2．1方法研究的概述

3．2．2有关物质分析方法的建立

3．3分析方法的验证及结果

3．3．1有关物质的检测方法

3．3．2专属性试验

3．3．3检出限和定量限试验

3．3．4线性和范围试验

3．3．5准确度试验

3．3．6精密度试验

3．3．7耐用性试验

3．3．8样品测定

3．3．9本章小结

4结论与展望

4．1结论

4．2展望

致谢

参考文献