氘标记药物标准品双氯芬酸、氟伐他汀钠的合成

摘要

药物标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。采用化学合成的方法将2H、13C、15N和18O等稳定同位素标记到药物分子中去,并使产物达到一定的化学纯度标准和同位素纯度,即得到稳定同位素标记药物标准品。
　　 目前药物研发外包市场对于药物标准品的需求稳步增长,而国内对于稳定同位素标记化合物的合成研究尚处于起步阶段。本文选择双氯芬酸和氟伐他汀钠两种药物,对其稳定同位素标记药物标准品的合成进行研究。
　　 双氯芬酸为苯乙酸类中具有代表性的消炎镇痛药。本文结合前人合成氘标记双氯芬酸的经验,设计了新的合成路线,以含有五个氘原子的苯乙酸为原料,经四步反应,合成出了具有高化学纯度和高同位素纯度的含有四个氘原子的双氯芬酸。在此基础上,本文对双氯芬酸主要代谢产物4’-羟基双率芬酸的药物标准品的合成进行了有效探索。
　　 氟伐他汀钠为第一个完全经化学合成的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类降血脂药物。到目前为止尚未有关于重氢标记的氟伐他汀钠的合成报道。本文在氟伐他汀钠合成研究的基础上,设计了一个七步合成路线,以含有六个氘原子的2-溴丙烷和苯胺为原料,选择性地合成了具有高化学纯度和高同位素纯度的含有六个氘原子的(3S,5R)-氟伐他汀钠。此外,(3S,5R)-氟伐他汀钠-d6的成功合成也为氟伐他汀钠其余构型异构体的合成提供了重要的参考。
　　 本文成功合成了氘原子标记的双氯芬酸和(3S,5R)-氟伐他汀钠,同时也为合成其他氘原子标记的药物标准品提供了有价值的参考。

目录

文摘

英文文摘

图清单

表清单

注释表

第一章 绪论

1.1 药物标准品简介

1.1.1 USP标准简介

1.1.2 国内药物标准品发展现状

1.2 稳定同位素简介

1.3 稳定同位素使用安全性

1.4 稳定同位素标记化合物的应用

1.4.1 稳定同位素标记化合物在代谢研究中的应用

1.4.2 稳定同位素标记化合物在毒物基因组学中的应用

1.4.3 稳定同位素标记化合物在临床ADME研究中的作用

1.4.4 稳定同位素标记化合物应用展望

1.5 目标化合物简介

1.5.1 双氯芬酸

1.5.2 氟伐他汀钠

1.6 本课题主要研究内容

1.6.1 本文选题背景和研究意义

1.6.2 本文研究内容

第二章 含有四个重氢原子的双氯芬酸的合成

2.1 双氯芬酸简介

2.1.1 双氯芬酸的基本药理作用

2.1.2 双氯芬酸的使用安全性

2.1.3 双氯芬酸的应用前景

2.2 已有报道的合成路线分析

2.3 本文合成路线设计

2.4 实验原料、试剂

2.5 实验仪器及分析方法

2.5.1 实验仪器

2.5.2 分析方法

2.6 实验步骤

2.6.1 2-碘苯[2H4]乙酸(3)的合成

2.6.2 2-碘-N,N.二甲基苯[2H4]乙酰胺(4)的合成

2.6.3 2-(2,6-二氯苯胺基)-N,N-二甲基苯[2H4]甲酰胺(5)的合成

2.6.4 2-(2,6-二氯苯胺基)苯[2H4]乙酸(6)的合成

2.7 本章小结

第三章 含有六个重氢原子的4’-羟基双氯芬酸的合成

3.1 双氯芬酸简介

3.2 本文合成路线设计

3.3 实验原料、试剂

3.4 实验仪器及分析方法

3.5 实验步骤

3.5.1 2-碘苯[2H4]乙酸[2H2](9)的合成

3.5.2 2-碘-N,N-二甲基苯[2H4]乙酰[2H2]胺(10)的合成

3.5.3 对苯醌单肟(12)的合成

3.5.4 2,6-二氯-4-甲氧基苯胺(13)的合成

3.5.5 2-(2-(2,6-二氯-4-甲氧基苯胺基)苯基[2H4])-N,N-二甲基乙酰[2H2]胺(14)的合成

3.5.6 2-(2-(2,6-二氯-4-羟基苯胺基)苯基[2H4]-N,N-二甲基乙酰[2H2]胺(15)的合成

3.5.7 2-(2-(2,6-二氯-4-羟基苯胺基)苯基[2H4])乙酸[2H2](16)的合成

3.7 本章小结

第四章 含有六个重氢原子的(3S,5R)-氟伐他汀钠的合成

4.1 氟伐他汀钠简介

4.1.1 氟伐他汀钠的基本药理作用

4.1.2 氟伐他汀钠的使用安全性

4.1.3 氟伐他汀钠的应用前景

4.2 已有报道的合成路线分析

4.3 本文合成路线设计

4.4 实验原料、试剂

4.5 实验仪器及分析方法

4.6 实验步骤

4.6.1 N-异丙基[2H6]苯胺(18)的合成

4.6.2 1-(4-氟苯基)-2-(N-苯基-N-异丙基[2H6])乙酮(19)的合成

4.6.3 3-(4’-氟苯基)-1-异丙基[2H6]-1H吲哚(20)的合成

4.6.4 (E)-3-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(异丙基[2H6])-吲哚-2-基]-2-丙烯醛(22)的合成

4.6.5 (R,E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-丙基[2H6]-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯(24)的合成

4.6.6 [3S,5R-(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基[2H6]-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯(25)的合成

4.6.7 [3S,5R-(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠(26)的合成

4.7 本章小结

第五章 结果与讨论

5.1 双氯芬酸-d4的合成讨论

5.1.1 2-碘苯[2H4]乙酸合成讨论

5.1.2 2-碘-N,N-二甲基苯[2H4]乙酰胺合成讨论

5.1.3 2-(2,6-二氯苯胺基)-N,N-二甲基苯[2H4]甲酰胺合成讨论

5.1.4 2-(2,6-二氯苯胺基)苯[2H4]乙酸合成讨论

5.2 4’一羟基双氯芬酸-d4的合成讨论

5.2.1 2,6-二氯-4-甲氧基苯胺的合成讨论

5.2.2 2-(2-(2,6-二氯-4-甲氧基苯胺基)苯基[2H4])-N,N-二甲基乙酰[2H2]胺合成讨论

5.2.3 2-(2-(2,6-二氯-4-羟基苯胺基)苯基[2H4])-N,N-二甲基乙酰[2H2]胺合成讨论

5.2.4.2-(2-(2,6-二氯-4-羟基苯胺基)苯基[2H4])乙酸[2H2]合成讨论

5.2.5 产物氘原子混杂原因讨论及研究展望

5.3 (3S,5R)-氟伐他汀钠-d4合成讨论

5.3.1 N-异丙基[2H6]苯胺合成讨论

5.3.2 1-(4-氟苯基)-2-(N-苯基-N-异丙基[2H6])乙酮合成讨论

5.3.3 (E)-3-[3’-(4”-氟苯基)-1’-(异丙基[2H6])-吲哚-2’-基]-2-丙烯醛合成讨论

5.3.4.(R,E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基[2H6]-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯合成讨论

5.3.5 [3S,5R-(E)]-7-[3-(4-苯基)-1-异丙基[2H6]-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯合成讨论

5.3.6 [3S,5R-(E)]-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠合成

第六章 结论

参考文献

致谢

在学期间的研究成果及发表的学术论文

附录

附录一 化合物(3)的1HNMR图谱

附录二 化合物(4)的1HNMR图谱

附录三 化合物(5)的1HNMR图谱

附录四 化合物(6)的1HNMR图谱

附录五 化合物(6)的HPLC图谱

附录六 化合物(6)的质谱图

附录七 化合物(10)的1H NMR图谱

附录八 化合物(14)的1H NMR图谱

附录九 化合物(15)的1H NMR图谱

附录十 化合物(16)在氘代DMSO中的1H NMR图谱

附录十一 化合物(16)在氘代:MeOH中的1HNMR图谱

附录十二 化合物(16)的质谱图

附录十三 化合物(18)的1H NMR图谱

附录十四 化合物(19)的1H NMR.图谱

附录十五 化合物(20)的1H NMR图谱

附录十六 化合物(22)的1H NMR图谱

附录十七 化合物(25)的1H NMR图谱

附录十八 化合物(25)重结晶两次后的手性HPLC谱图

附录十九 化合物(25)重结晶三次后的手性HPLC谱图

附录二十 化合物(26)的1H NMR图谱

附录二十一 化合物(26)的质谱图

附录二十二 化合物(26)的HPLC谱图

附录二十三 化合物(26)的手性HPLC谱图