抗骨质疏松新药果糖-1,6-二磷酸锶的研究

摘要

锶属于微量元素,与钙同族,性质相似,对骨亲和力强,兼有抑制骨重吸收和促进骨形成的生理活性,且对骨矿化过程和骨矿物结晶水平上的质量均无影响.由于锶的独特作用机理,锶盐治疗骨质疏松症(OP)效果显著.而1,6-二磷酸果糖(FDP)作为高能基质可促进锶的主动吸收;因富含PO<,4>可避免锶造成的骨中PO<,4>含量下降;且FDP是糖酵解过程的中间代谢产物,毒副作用很小,还具有调节代谢中若干酶活性与恢复、改善细胞代谢之功效.根据药物设计的拼合原理,将功与FDP两者相结合,预计在骨质疏松症的治疗方面会有更好的疗效.为此,设计并合成了新型化合物-果糖-1,6-二磷酸锶(SFP),已申请国家专利.经药学研究证实:100mg/kg·体重以上剂量的SFP能显著提高雄性和雌性大鼠的骨密度,且小鼠口服最大耐受量5g/kg·体重以上,毒性极小.与其他药物相比,SFP显示出极大的治疗优越性.因此该化合物有可能具有自主知识产权的可用来治疗骨质疏松症的一类新药.为此,该文进行了此新化合物的系列药学研究开发工作.进行了SFP制备工艺的研究.应用盐析沉淀法对SFP溶液进行结晶,首次制得了SFP,并采用单因素变量法摸索出最佳沉淀工艺为:料液浓度为90g/L,无水乙醇用量为料液体积的2.5倍,搅拌转速为250r/min,无水乙醇滴加速度为10Ml/min,温度为室温.采用该工艺,产品的纯度达99.27％,收率达91.34％,且此条件下SFP产品的平均粒度最大而变异系数较小.进行了SFP制剂处方前研究,结果表明SFP水中溶解性好,吸湿性强,在低于60℃下稳定,在模拟胃液里略有降解,但在模拟肠液里稳定性好.根据SFP的这些理化性质,结合FDP和Sr<'2+>的吸收特征,设计了服用方便的片剂和控制SFP在肠道释放的微囊这两种剂型或制剂技术,并对这两种制剂分别进行了制备工艺的研究及体外质量评价.

目录

文摘

英文文摘

第一章绪论

第一节引言

第二节课题主要研究内容的国内外发展现状与趋势

第三节锶盐对骨质疏松症的防治

1锶对骨代谢的影响

2锶治疗骨质疏松的作用机制

3锶盐的临床应用

4锶盐的毒副作用

第四节果糖-1，6-二磷酸锶的设计及其治疗骨质疏松症的效果

第五节本论文的研究意义目的和主要研究内容

1本论文的研究意义

2本论文的研究目的和主要研究内容

参考文献

第二章果糖-1，6-二磷酸锶的制备

1实验仪器与试剂

2实验方法

2.1检测方法

2.2 SFP的制备

3结果与讨论

3.1 SFP结构的确定

3.2 SFP的合成工艺

3.3 SFP的沉淀工艺

3.4产品的聚结与结块现象及其后处理

4结论

参考文献

第三章剂型研究

第一节制剂处方前研究

1实验仪器与试剂

2方法与结果

3结论

第二节片剂

1实验仪器与试剂

2方法

3结果与讨论

4结论

第三节微囊

1实验仪器与试剂

2方法

3结果与讨论

4结论

参考文献

第四章果糖-1，6-二磷酸锶的产品质量分析

第一节果糖-1,6-二磷酸锶的结构认证与杂质离子的检测

1实验仪器与试剂

2实验方法

3结果与讨论

4结论

第二节果糖-1，6-二磷酸锶产品质量稳定性研究

1实验仪器与试剂

2实验方法

3结果与讨论

4结论

参考文献

第五章结论与展望

1结论

2展望

附录

附录1 1，6-二磷酸果糖标准红外图谱

附录2果糖-1，6-二磷酸锶红外图谱

附录3果糖-1，6-二磷酸锶紫外图谱

附录4果糖-1，6-二磷酸锶13C-NMR图谱

附录5果糖-1，6-二磷酸锶体内外药效和急性毒性试验

致谢