二(2-吡啶甲基)胺衍生物及其锰配合物的合成,表征及生物活性研究

摘要

随着顺铂在抗肿瘤方面的应用,引起无机药物化学研究的热潮,无机药物化学已经成为一门新兴交叉学科。研究表明多数配合物的抗癌活性高于配体,相同配体不同金属的配合物具有不同的抗癌活性,金属离子的配位可望提高配合物对癌细胞的选择性,因此具有识别功能的靶向性药用小分子化合物的设计和合成成为无机药物化学研究中的热点。二(2-吡啶甲基)胺及其衍生物的结构主体为一种含有吡啶基的三齿配体,具有良好的抗肿瘤活性,其对过渡金属离子具有良好的配位能力。二吡啶甲基胺类配体配合物的研究对于揭示二吡啶甲基胺类化合物抗肿瘤机理,发现新的靶向性抗肿瘤活性化合物具有重要意义。
　　 本论文研究了二(2-吡啶甲基)胺及其衍生物的制备方法,合成了5个新的锰配合物；运用X-射线单晶衍射、元素分析,红外、紫外-可见光谱、质谱、热稳定性等方法研究了配合物的结构；研究了锰配合物与H2O2的结合作用、催化歧化H2O2释放氧气的活性及其与抗肿瘤活性的关系。主要创新性结果如下:
　　 (1)首次运用水热合成方法,以二氧化硅和新制备的大孔分子筛为催化剂、吡啶甲基氯盐酸盐和氨水为原料一步法制备了二吡啶甲基胺和三吡啶甲基胺。反应选择性高和催化剂能循环使用,实现了制备过程的绿色化。
　　 (2)在二(2-吡啶甲基)胺的亚氨基氮原子上引入酯基和羧基,通过取代基之间的非键合作用改变其相应配合物的溶解性和分子构型,获得具有不同油水分布系数和抗肿瘤活性系列新的锰配合物。
　　 (3)系统探索了具有不同结构的配合物与过氧化氢的作用,获得一个较稳定的Mn(Ⅲ)(μ—O)2Mn(Ⅳ)配合物的晶体结构；发现羧酸根桥连的双核锰配合物与过氧化氢能生成稳定的Mn(Ⅲ)(μ-O)2Mn(Ⅳ)高价配合物；含有羧酸根桥连的双核锰配合物的过氧化氢酶活性较高,其次是含有杂合价态锰的Mn(Ⅲ)(μ-O)2Mn(Ⅳ)结构的高价化合物,以氯离子为辅助配体的配合物过氧化氢酶活性较低。
　　 (4)研究了不同结构锰配合物对线粒体的作用,发现氯离子配位的锰(Ⅱ)配合物能抑制钙(Ⅱ)离子诱导的线粒体肿胀,而羧酸根桥连的双核锰配合物及杂合价态锰的Mn(Ⅲ)(μ-O)2Mn(Ⅳ)的锰配合物虽然具有较好的抗肿瘤活性,但不能抑制钙(Ⅱ)离子诱导的线粒体肿胀,说明配合物与线粒体的作用受配合物结构和构型的影响。这在国际上为首次报道。
　　 (5)探索了不同过氧化氢酶模拟特性的锰配合物氧的释放与抗肿瘤活性的关系,发现具有过氧化氢酶模拟活性的锰的配合物可望作为一种调节肿瘤细胞H2O2和氧代谢的调节剂,诱导肿瘤细胞死亡。研究结果为设计低毒性的抗肿瘤药物提供了新的思路。

目录

文摘

英文文摘

第一章 前言

1.1 金属配合物抗肿瘤药物研究进展

1.1.1 铂类抗肿瘤药物

1.1.2 非铂类抗肿瘤药物

1.2 含锰金属酶简介

1.2.1 锰过氧化氢酶

1.2.2 含锰的其他酶

1.3 锰配合物的应用

1.3.1 锰过氧化氢酶模拟

1.3.2 抗肿瘤活性

1.4 本课题研究意义和设计思路

第二章 二吡啶甲基胺衍生物的合成

2.1 实验部分

2.1.1 仪器与药品

2.1.2 吡啶甲基胺衍生物配合物的合成

2.2 结果分析与讨论

2.2.1 MMCM-41大孔分子筛的表征

2.2.3 结果分析

2.3 本章小结

第三章 二吡啶甲基胺衍生物锰配合物的合成、表征

3.1 实验部分

3.1.1 仪器与药品

3.1.2 锰配合物的合成

3.1.3 高价锰配合物的合成

3.1.4 配合物晶体结构的测定

3.2 结果与分析

3.2.1 红外分析

3.2.2 紫外分析

3.2.3 热重分析

3.2.4 质谱分析

3.2.5 配合物晶体结构分析

3.3 本章小结

第四章 二吡啶甲基胺衍生物锰配合物过氧化氢酶活性研究

4.1 实验部分

4.1.1 实验仪器与试剂

4.1.2 锰配合物的过氧化氢酶活性的测定-动力学研究

4.1.3 锰配合物过氧化氢酶模拟活性的测定-紫外滴定

4.2 结果与分析

4.2.1 锰配合物过氧化氢酶模拟活性的测定-动力学研究

4.2.2 锰配合物的过氧化氢酶活性的测定-紫外滴定

4.3 本章小结

第五章 锰配合物的抗肿瘤活性研究

5.1 实验部分

5.1.1 实验仪器与试剂

5.1.2 锰配合物的生物活性研究

5.2 结果与讨论

5.2.1 配合物的抗肿瘤活性

5.2.2 配合物与线粒体的相互作用

5.3 本章小结

第六章 结论

参考文献

致谢

读研期间发表的论文和待发表的论文