氟硼吡咯类铁、锰配合物及其纳米复合物的合成、表征、水氧化性能和生物活性的研究

摘要

光动力学治疗(PDT)具有毒副作用小、侵入性低以及可重复治疗等优点，成为新型可控治疗癌症的手段。氧气，光敏治疗剂和光照是PDT必不可少的三大要素。在特定光照条件下，光敏治疗剂和氧气作用产生有毒的活性氧，达到抗肿瘤的目的。肿瘤细胞处于缺氧、低pH的微环境中，无法为PDT试剂提供充足氧气，使得PDT不能广泛运用于肿瘤的治疗。因此，设计出具有高活性并且可以为肿瘤细胞提供足够氧气的PDT试剂是提高PDT效率以及应用范围的关键。
　　本论文总结了金属抗癌药物的研究进展、氟硼吡咯(BODIPY)类化合物在癌症治疗上的应用以及金属配合物模拟光系统Ⅱ催化水氧化活性的研究进展。设计合成了两个新的以氟硼吡咯衍生物(BDA)为配体的铁、锰配合物和三个纳米复合物，通过质谱、元素分析、热重等方法表征了配合物的结构，研究了它们的水氧化活性以及铁、锰配合物在光动力学治疗肿瘤方面的性能。主要创新结果如下:
　　(1)在温和的条件下合成了两个新的铁、锰配合物Fe1和Mn1，通过表征确定了配合物的结构，电子顺磁共振表征了配位金属离子的自旋价态。对其荧光性能的研究发现，Fe1和Mn1具有明显的荧光性能。由于不同金属离子与配体的作用方式不同，配合物荧光强度存在较大差别。为了提高配合物的稳定性和肿瘤的靶向吸收，进一步合成三种纳米复合物。结果显示合成的两个新的配合物及其纳米复合物具有良好的光响应性能，有望进一步运用于光驱动水氧化和光动力学治疗领域。
　　(2)研究了氟硼吡咯类配体BDA铁(Ⅲ)、锰(Ⅱ)配合物和纳米复合物的催化水氧化活性以及水氧化机制。以LED灯为驱动光源，电子受体参与下，铁配合物可以同时发挥光敏剂和氧化活性中心的作用，生成具有催化水氧化能力的高价FeⅣ(O)化合物并释放出氧气。锰配合物可以在光照条件下直接和水反应，生成高价MnⅣ(O)活性中间体，完成电子能量传递的同时释放出大量氧气。同时我们排除了体系中氧化铁和氧化锰纳米颗粒的存在。研究还发现，锰纳米复合物的催化活性低于铁纳米复合物，具体的原因有待进一步探究。这是首次报道的在非RuⅡ(bpy)32+/S2O82-光驱动水氧化体系中具有高效催化效率的铁、锰配合物和纳米复合物催化剂。
　　(3)研究了Fe1、Mn1和复合物Mn1@GO抗肿瘤活性。低浓度的Fe1、Mn1具有较大的光-暗毒性比例，在光驱动下对肿瘤细胞都具有明显的抑制作用，但其作用机制有所不同。Fe1是通过和电子受体作用后产生高价的铁离子和单线态氧对肿瘤细胞造成损伤，Mn1可以直接和细胞中的水作用产生高价的锰离子并释放出高浓度活性氧(ROS)，以此抑制肿瘤细胞增殖。复合物Mn1@GO对ROS有响应能力，释放出配合物Mn1，进而发挥复合物Mn1的抗肿瘤活性。因此，我们推测铁、锰配合物可以发展成为以水为氧源的新型光动力学治疗剂，这在国际上为首次报道。

目录

声明

摘要

第一章 文献综述

1．1 金属抗肿瘤药物的研究进展

1．1．1 铂类抗肿瘤药物的研究进展

1．1．2 非铂类抗肿瘤药物的研究进展

1．2 氟硼吡咯类化合物在肿瘤治疗上的研究进展

1．2．1 氟硼吡略荧光探针的的研究进展

1．2．2 氟硼吡咯类化合物在光动力学治疗(PDT)上的研究进展

1．2．3 单线态氯的检测手段

1．3 模拟光系统Ⅱ催化剂的研究进展

1．3．1 钌、铱等贵金属水氧化催化剂的研究进展

1．3．2 锰水氧化催化剂研究进展

1．3．3 铁水氯化催化剂研究进展

1．3．4 纳米催化剂

1．4 研究意义和设计思路

第二章 锰、铁配合物及其纳米复合物的合成表征

2．1 实验部分

2．1．1 仪器与药品

2．1．2 配体BDA的合成

2．1．3 化合物[(BDA)FeCl3](Fe1)的合成

2．1．4 化合物[dpa-FeCl3](CHaCN)(Fe2)的合成，(dpa(二(2-吡啶甲基)胺))

2．1．5 化合物[(BDA)MnCl2](Mn1)的合成

2．1．6 氨基修饰的二氧化硅纳米球的制备(SiO2@NH2)

2．1．7 (4-(氯甲基)苯基)(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮(PPM)修饰氧化硅的制备

2．1．8 SiO2@PPM@Fe1，SiO2@PPM@Mn1，SiO2@BDA-Mn1的制备

2．1．9 原子吸收测定金属离子Fe3+、Mn2+的含量

2．2 结果与讨论

2．2．1 红外光谱分析

2．2．2 紫外光谱

2．2．3 荧光分析

2．2．4 热重分析

2．2．5 质谱分析

2．2．6 电子顾磁共振(EPR)分析

2．2．7 原子吸收测定Fe3+，Mn2+的含量

2．2．8 透射电镜(TEM)

2．3 本章小结

第三章 锰、铁配合物及其纳米复合物水氧化活性的研究

3．1 实验部分

3．1．1 仪器与试剂

3．1．2 荧光滴定光谱法

3．1．3 紫外滴定光谱法

3．1．4 电化学测定

3．1．5 光驱动催化水氧化实验

3．2 结果与讨论

3．2．1 荧光紫外滴定

3．2．2 电化学分析

3．2．3 水氧化活性检测

3．2．4 催化水氧化机制探究

3．3 本章小结

第四章 BODIPY类铁、锰化合物在光动力学治疗上的应用

4．1 实验部分

4．1．1 仪器与试剂

4．1．2 Mn1@GO(氧化石墨烯)复合物的制备

4．1．3 单线态氧的检测

4．1．4 细胞毒性检测及细胞增殖形态学观察

4．1．5 ROS含量的测定

4．2 结果与讨论

4．2．1 Mn1@GO的合成表征

4．2．2 催化水为氧源对萘酚的氧化

4．2．3 细胞毒性试验和细胞增殖形态学观察

4．2．4 ROS含量的测定

4．3 本章小结

第五章 结论与展望

参考文献

致谢

硕士期间成果