细胞周期与凋亡中基因遗传变异与膀胱癌发生关联性研究

摘要

研究目的： 在欧美发达国家，前列腺癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，膀胱癌居第二位；但在中国，膀胱癌的发病率则连续多年均排名首位。在中国，膀胱癌发病有着明显的性别差异，男性显著高于女性，位居男性泌尿生殖系统恶性肿瘤首位，且仍呈逐年上升趋势，具有高度遗传不稳定性及高复发性。虽然膀胱癌死亡率与其它恶性肿瘤相比，排名相对居后，五年生存率较高，然而因为膀胱癌出现复发的概率较高，需要反复进行手术，而且存在着全膀胱切除的可能性，会严重降低患者生活质量。所以，仍需继续重视膀胱癌发病机制的探讨和分析，以缩小其患病群体，有效地改善患者预后，提升生活质量。 某些与细胞周期和凋亡途径相关的关键基因对膀胱癌的发生起至关重要的作用。细胞周期和细胞凋亡受表观遗传的调控，miRNA是一种小分子非编码单链RNA分子，大小约20~25nt，是表观遗传的重要组成部分，可通过靶向mRNA的3’UTR段调控基因的表达。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是人类可遗传的变异中最常见的一种，是指变异频率大于1%的单核苷酸变异，可引起基因结构和功能改变。位于3’UTR段的SNPs可影响miRNA和mRNA的结合能力。在本研究中，我们采用病例-对照研究方法，筛选细胞周期与凋亡途径中3’UTR基因上的SNPs,，探讨通路中膀胱癌的发病受到基因变异影响的程度。 研究方法： 借鉴分子流行病学病例-对照研究方法的原理，本研究的研究对象来源于各大医院，纳入江苏省南京市578个膀胱癌患者（病例组）以及1006例年龄、性别相匹配的非膀胱癌患者（对照组）作为研究对象，筛选细胞周期和凋亡通路中3’UTR段基因上的SNPs,并将其进行基因分型，通过双荧光报告基因实验探讨相关风险SNP的生物学作用；然后采用非条件Logistic回归分析方法对膀胱癌的发病风险和患者基因型的差异之 间的联系进行研究。 研究结果： 结果表明：5组可能会改变miRNA与其靶基因结合能力的SNPs,分别为rs7431，rs41372847，rs41275750，rs2864，rs4570，在这5组SNPs中，位于3’UTR 区的PPP3CC rs7431 A＞G，其P值最小（P=5.74*10-4）。分析发现rs7431能够破坏miR212和miR132的靶点。Logistic回归分析显示膀胱癌发生风险的降低与PPP3CC rs7431 A＞G基因多态性有显著关联性（OR=0.76，95%CI=0.66-0.89，P=5.74*10-4）。荧光素酶报告分析表明当PPP3CC携带G等位基因时，与miR212和miR132都不结合，从而使得PPP3CC的表达水平相比于其携带A等位基因时升高。 研究结论： PPP3CC rs7431能够改变miR212和miR132与靶基因的结合能力，从而降低膀胱癌的发生风险。

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摘 要

ABSTRACT

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第一章 绪论

1.1前言

附录一：主要缩略词中英文对照