安倍生坦的合成工艺研究

摘要

本文简述了肺动脉高压(PAH)的发病机制以及目前治疗药物的研究进展,介绍了肺动脉高压治疗药物内皮素受体拮抗剂安倍生坦的药理学机制、药代动力学特征、临床研究以及合成研究概况。
　　 本文经理论分析和实践尝试,设计了安倍生坦及其中间体的合成路线,并对路线的可行性进行了探索,详细地考察了合成路线的工艺,确定了安倍生坦较合理的制备方法,即先以乙酰丙酮与硫脲合成2-巯基-4,6-二甲基嘧啶(7),经甲基化、氧化后制备得到原料2-甲砜基-4,6-二甲基嘧啶(9)；以二苯甲酮和氯乙酸甲酯为原料合成3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯(2),与甲醇经开环加成,水解后制得2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(4),化合物4经拆分、酯化后得到S-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯(6),再与9经亲核取代得到S-2-[(14,6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯(10)；化合物10水解后制得安倍生坦,总收率为12.1％。目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振波谱、质谱等确证。通过各步反应工艺的优化,收率得到了明显的提高,降低了成本,使之更适于工业化生产。
　　 另外,本文对安倍生坦关键中间体化合物4的拆分工艺条件进行了探索,分别考察了L-脯氨酸甲酯盐酸盐,葡甲胺,葡乙胺,S-1-苯乙胺等拆分剂的工艺条件和拆分效果,结果表明,L-脯氨酸甲酯作拆分剂,甲基叔丁基醚作溶剂,收率可达37％以上。同时,对拆分手性中间体过程中产生的非目标对映体R-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行消旋化研究,结果表明,以乙酸酐为催化剂,乙酸为溶剂,消旋率可达98％以上。
　　 本论文的改进和创新之处在于:
　　 1.本文开发的安倍生坦合成工艺研究综合了文献报道的合成路线的优点,避免了缺点,使得合成所用原料、催化剂更易得,反应条件更温和,操作更简便。
　　 2.在综合归纳分析安倍生坦及其相关的的文献后,我们选用拆分中间体的方法来制备安倍生坦,而较文献报道的拆分终产物的方法,成本更低,收率更高,有利于工业化生产。
　　 3.查阅并仔细阅读了2-甲砜基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法,探索并详细考察了工艺过程的各步反应条件,得到了较合理的制备方法,较文献报道的收率有明显提高。
　　 4.采用消旋化方法,对拆分手性中间体过程中产生的非目标对映体R-2-羟基-3-甲氧-3,3-二苯基丙酸进行回收利用,提高了总收率,进一步降低了安倍生坦的生产成本。