伊曲康唑口服溶液的研制

摘要

伊曲康唑是一种亲脂性三唑类衍生物，由于其代谢产物羟基伊曲康唑具有抗真菌活性，使其具有良好的抗真菌活性。在临床治疗方面，对浅部和深部真菌感染效果显著。目前，国内市场上流通的主要有伊曲康唑胶囊、伊曲康唑口服溶液和伊曲康唑静脉注射液，其商品名以斯皮仁诺占主要地位。由于伊曲康唑是一种难溶性药物，做成口服溶液具有一定的局限性，所以国内仅有生产胶囊的厂家，没有生产口服溶液的厂家出现，产品仅靠进口为主，而且价格昂贵。为了解决这一难题，本文进行了伊曲康唑口服溶液的研制，弥补国内伊曲康唑口服溶液剂型的空白。
　　 在处方设计前，首先对伊曲康唑原料药的理化性质进行了研究，包括一些外观、溶解度、熔点、炽热残渣、油水分配系数等，利用紫外分光光度法测定伊曲康唑的含量，结果表明:原料药的理化性质与药典标准一致，用紫外分光光度法测定含量线性关系良好，此法方便、快捷、有效。此外，为了对制剂设计提供可靠的理论依据，对伊曲康唑进行了在高温(60℃)、高湿（相对湿度90±5％）、光照条件(4500+5001x)的稳定性试验;由结果可知，原料药应于阴凉、干燥、避光的环境中储存。
　　 为了解决伊曲康唑的溶解性，主要采用羟丙基-β-环糊精(P-β-CD)、1，2-丙二醇进行增溶，经过处方筛选，最终确定了伊曲康唑口服溶液的处方组成和制备工艺。同时，对制剂进行了质量研究及稳定性考察，通过初步均速法预测有效期为1.43年;然后进行了为期6个月的长期留样观察，结果口服溶液稳定，有关有效期还需要经过长期留样观察进一步考察。
　　 本文通过对伊曲康唑原料药的理化性质和稳定性考察，建立UV法对伊曲康唑含量的测定，摸索了伊曲康唑口服溶液的处方设计和工艺路线，对伊曲康唑口服溶液进行了质量研究和初步稳定性考察，利用初步匀速法预测了有效期1.43年，为控制产品质量、确保药品安全提供了理论依据。同时，还达到了比市售伊曲康唑口服溶液中少10％的HP-β-CD，从而减少了可能存在的毒副作用。

目录

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摘要

第一章 绪论

1．1 真菌及真菌疾病

1．1．1 真菌

1．1．2 真菌感染

1．2 抗真菌药

1．2．1 抗真菌药的作用机制

1．2．2 抗真菌药物的分类

1．2．3 抗真菌药物的耐药机制

1．3 伊曲康唑的药理学及药代动力学

1．3．1 伊曲康唑理化性质

1．3．2 伊曲康唑的药理特性

1．3．3 伊曲康唑的药代动力学

1．4 伊曲康唑制剂的临床应用

1．4．1 伊曲康唑胶囊

1．4．2 伊曲康唑口服溶液

1．4．3 伊曲康唑静脉注射剂

1．5 一些难溶性药物的增溶方法

1．5．1 微粉化技术

1．5．2 环糊精包合技术

1．5．3 固体分散体技术

1．5．4自微乳化技术

1．5．5 液固压缩技术

1．5．6 合成水溶性前体药物

1．6 市场现有伊曲康唑的产品信息

1．7 立题目的与意义

1．8 研究内容

第二章 伊曲康唑的理化性质及其质量研究

2．1 试剂与仪器

2．2 性状

2．2．1 外观

2．2．2 熔点

2．2．3 溶解度

2．3 鉴别

2．4 检查

2．4．1 二氯甲烷溶液的澄清度

2．4．2 有关物质

2．4．3 干燥失重

2．4．4 炽灼残渣

2．4．5 重金属

2．5 油／水分配系数测定

2．5．1 油／水分配系数数学表达式

2．5．2 有机相的选择

2．5．3 测定方法

2．6 含量测定

2．6．1 最大吸收波长的确定

2．6．2 标准曲线的制备

2．6．3 回收率试验

2．6．4 精密度试验

2．6．5 重复性试验

2．6．6 含量的测定

2．7 稳定性考察

2．7．1 高温试验

2．7．2 强光照射试验

2．7．3 高湿试验

2．8 本章小结

第三章 伊曲康唑口服溶液的处方设计

3．1 试剂与仪器

3．2 处方筛选

3．2．1 处方前对照药研究

3．2．2 矫味剂的筛选

3．2．3 甜味剂的用量确定

3．2．4 香精的选择

3．2．5 处方初步确定

3．2．5 pH调节

3．3 处方制备工艺流程

3．4 破坏性试验

3．4．1 色谱条件及系统适用性试验

3．4．2 供试品溶液的配制

3．4．3 酸破坏试验

3．4．4 碱破坏试验

3．4．5 高温破坏试验

3．4．6 氧化破坏试验

3．5 本章小结

第四章 伊曲康唑口服溶液的质量研究

4．1 试剂与仪器

4．2 性状

4．3 鉴别

4．4 检查

4．4．1 PH值

4．4．2 口服溶液的澄清度

4．4．3 有关物质

4．5 含量测定

4．5．1 最大吸收波长确定

4．5．2 供试品溶液配制

4．5．3 重复性试验

4．5．4 稳定性试验

4．5．5 含量测定

4．6 本章小结

第五章 伊曲康唑口服溶液的稳定性研究

5．1 试剂与仪器

5．2 考察项目和检测方法

5．3 影响因素试验

5．3．1 强光照射试验

5．3．2 高温试验

5．3．3 室温试验

5．3．4 低温试验

5．3．5 影响因素实验结果讨论

5．4 加速试验

5．5 初均速法预测有效期

5．6 长期稳定性实验

5．7 本章小结

第六章 结论与展望

6．1 本论文主要研究成果

6．2 本论文创新之处

6．3 展望

参考文献

作者简介

致谢