基于静息态功能磁共振的人脑功能连接研究及其在注意缺陷与多动症中的应用

摘要

人脑功能连接组学是当前脑科学研究的一个热点。在探索人脑功能连接的研究中，静息态功能磁共振技术是一种重要的研究手段，而脑网络是基于静息态功能磁共振的人脑功能连接研究的重点问题。现阶段较流行的考察脑网络方法主要有两类:基于图论的脑网络和基于独立成分分析的内在连接网络。但是，目前已知的脑网络研究存在一定的局限性，大多数基于空间连接的静态脑网络无法反映大脑信号时间变化的动态属性，而针对大脑的动态网络研究往往采取对采集到的大脑活动信号进行时间加窗的方法，存在如何选择时间加窗的长度的问题，特别是如何考察内在连接网络这种大尺度空间独立脑网络的动态变化属性尚未有系统的研究。另外，在脑疾病研究方面，注意缺陷与多动症是一种被广泛关注的脑疾病，该病在学龄儿童有着5-10％的发病率，部分患者的症状可能伴随到成年阶段，该病症的脑机制尚不完全明确。 针对上述问题，本课题将从内在连接网络时间模式的重测信度研究，内在连接网络时间模式在注意缺陷与多动症脑网络机制中的研究，以及基于脑影像的注意缺陷与多动症判别分析三个方面来研究静息态磁共振在人脑功能连接中的应用: 1)内在连接网络时间动态模式特征的重测信度研究。人类大脑中存在动态的、内在的功能网络，简称内在连接网络。现有的内在连接网络研究方法主要有两种:独立成分分析和双回归分析。大部分研究关注内在连接网络独立成分的空间分布模式，很少有研究专注于内在连接网络的时间动态模式。本实验首次提出将复杂度指标和低频振幅这两大类时间信号变化指标用于测量内在连接网络的时间动态模式，并且分析了三组重测(test-retest)静息态功能磁共振数据，分别考察扫描间隔长短、扫描采样率快慢和睁眼/闭眼等三种扫描条件对内在连接网络时间模式的重测信度的影响。结果显示本实验提出的两类内在连接网络时间动态模式的计算指标具有较高的重测信度，并且发现默认网络的时间动态模式在各种扫描参数下都具有很高的重测信度，另外验证了multi-band EPI扫描序列是一种具有极高重测信度的扫描方式，特别是multi-band EPI扫描序列为探索脑网络的分形维度特征提供了强有力的手段，结果还发现内在连接网络时间特征可以很好的反映被试睁眼/闭眼时的静息态视觉网络的活动模式。另外，内在连接网络时间特征与节点强度显著相关，说明这些时间特征有意义的。因此，这些具有较高重测信度的内在连接网络时变模式为探索空间大尺度脑网络动态属性提供了一种新的研究角度。 2)内在连接网络时间动态模式特征在注意缺陷与多动症脑网络机制中的研究。现有的注意缺陷与多动症内在连接网络研究主要围绕空间模式，尚未有研究关注该病症的内在连接网络的时间动态模式。本研究首次将内在网络时间动态模式特征运用到注意缺陷与多动症研究中，从大尺度空间独立脑网络的动态机制角度考察该病症的脑机制，实验使用了成人组（23位患者和23位正常人）和儿童组（37位患者和35位正常人）两大组静息态功能磁共振数据，采用基于bootstrapping的统计分析，发现了成人患者的脑网络时变模式存在大规模的异常，儿童患者的默认网络、小脑网络、听觉网络等的时变模式相比正常人也有显著的增强。通过相关系数分析，发现了默认网络、执行功能网络、注意网络的时变特征和注意缺陷(Inattentive)临床评分显著正相关，通过中介关系分析，发现了智力对内在连接网络的活动和临床症状表现之间有中介作用。因此，注意缺陷与多动症患者的内在连接网络时间变化模式是异常的，并且与行为学相关，为探索注意缺陷与多动症的脑网络机制提供了新的发现。 3)基于局部一致性的多动症判别分析。该部分实验使用局部一致性探索成人注意缺陷与多动症的大脑判别模式，并通过特征选择和最优分类准确率来寻找最优全脑判别特征，同时基于最优判别模型来判别分析患者与正常人。本实验采用23位患者和23位正常人的静息态功能磁共振数据，首先计算每个人的每个大脑体素的局部一致性，然后通过p值升序的排序算法将局部一致性的判别能力进行排序，将排序选择的特征按阶梯分节送入支持向量机分类器进行交叉验证，通过对排序的特征进行循环交叉验证获得最优判别模型。最优判别模型的线性支持向量机判别模式发现，患者的双侧枕叶和左侧前额叶的局部一致性比正常人要高，其他改变的脑区还包括基底核、脑岛、楔前叶、前后扣带皮层、丘脑和小脑，同时最优判别模型得到了80％的分类准确率和87％的敏感度。通过相关分析发现，双侧楔前叶和楔叶与注意缺陷指标正相关，双侧脑岛和屏状核与多动指标负相关，验证了最优判别模式是有意义的。总之，局部一致性可以作为注意缺陷与多动症患者的判别模式，线性支持向量机提供的判别模式可以很好的反映该病症的异常脑机制，并且特征选择可以提高分类准确率。

目录

声明

摘要

本论文专用术语的注释表

第一章 绪论

1．1 人脑连接研究的背景

1．1．1 研究人脑连接的意义

1．1．2 单体素测量指标

1．1．3 基于体素的功能连接

1．1．4 内在连接网络

1．1．5 快速扫描序列

1．1．6 睁眼／闭眼对静息态功能磁共振的影响

1．1．7 大脑信号重测信度理论

1．1．8 静息态技术在脑疾病研究中的应用

1．2 注意缺陷与多动症研究的背景

1．2．1 研究注意缺陷与多动症的意义

1．2．2 注意缺陷与多动症的诊断标准

1．2．3 注意缺陷与多动症的脑机制

1．2．4 判别模型

1．3 课题研究的目的和内容

1．3．1 研究目的和创新点

1．3．2 主要研究内容

1．4 本文的组织结构

第二章 基于内在连接网络时间模式的重测信度研究

2．1 简介

2．2 方法

2．2．1 实验被试

2．2．2 数据预处理

2．2．3 用于重测信度的被试数

2．2．4 内在连接网络时间序列

2．2．5 脑网络活动的复杂性

2．2．6 脑网络活动的低频振荡特性

2．2．7 脑网络活动的均值和方差

2．2．8 重测信度

2．2．9 相关分析

2．3 结果

2．3．1 扫描间隔对重测信度的影响

2．3．2 采样率对重测信度的影响

2．3．3 睁眼／闭眼对重测信度的影响

2．3．4 重测信度和重现信度

2．3．5 各种时间模式的重测信度的比较

2．3．6 相对简单的时间模式的重测信度

2．3．7 其他内在连接网络的重测信度

2．3．8 不同内在连接网络模板的重复研究

2．3．9 相关分析

2．4 讨论

2．5 本章附录

2．5．1 附录1：ICBM数据信息

2．5．2 附录2：内在连接网络时间模式和节点强度的相关系数

2．5．3 附录3：内在连接网络时间模式和年龄的相关系数

第三章 基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究

3．1 简介

3．2 方法

3．2．1 实验被试和数据预处理

3．2．2 内在连接网络时间模式

3．2．3 Bootstraping统计分析

3．2．4 智商分组

3．3 结果

3．3．1 患者与正常人的内在连接网络时间模式的差异

3．3．2 智力水平高低的儿童患者的内在连接网络时间模式的差异

3．3．3 内在连接网络时间模式与行为学的关系

3．3．4 智力对内在连接网络时间模式与行为学的中介关系

3．4 讨论

3．5 本章附录

3．5．1 附录1：行为量表缩写

3．5．2 附录2：成人患者默认网络低频振幅与行为学的关系

3．5．3 附录3：儿童患者默认网络低频振幅与行为学的关系

第四章 基于局部一致性的多动症判别分析

4．1 简介

4．2 方法

4．2．1 实验被试

4．2．2 数据预处理

4．2．3 局部一致性

4．2．4 判别分析

4．2．5 统计分析

4．3 结果

4．3．1 最优判别模型

4．3．2 患者的局部一致性异常模式与行为学的关系

4．4 讨论

4．5 本章附录

4．5．1 附录1：局部一致性异常和临床注意缺陷指标相关的脑区列表

4．5．2 附录2：局部一致性异常和临床过动指标相关的脑区列表

第五章 讨论

5．1 大脑内在连接网络时间模式重测信度讨论

5．2 大脑疾病相关研究讨论

5．3 工作局限性以及后续研究讨论

5．3．1 内在连接网络内部结构的探索

5．3．2 多模态磁共振技术的综合应用

5．3．3 multi-band EPI相关的实验被试以及参数选择的研究

5．3．4 睁眼／注视／闭眼三种状态的研究

5．3．5 注意缺陷相关疾病的研究

第六章 结论

致谢

参考文献

作者简介(包括论文和成果清单)