艾滋病抗病毒治疗病毒学和免疫学初步评估及影响因素分析

摘要

本研究分为两部分。 第一部分 我国部分地区艾滋病治疗病毒学与免疫学失败评估及影响因素分析 [背景]HIV感染者血液中病毒载量(VL)和CD4+T细胞计数既是确定感染者何时开始ART的依据，也是评估病毒学和免疫学失败的关键指标。而我国艾滋病抗病毒治疗(ART)政策实施已十余年，已有28.6万例患者接受了抗病毒治疗，并在2007年开始逐渐开展实施年度免费检测方案，但由于技术人员与实验检测资源缺乏，很多在治艾滋病患者仍旧无法及时检测VL和CD4+T细胞计数以及治疗评估。因此，扩大VL和CD4+T细胞计数检测不仅可以准确地评估抗病毒治疗失败，而且可以达到监测患者的服药依从性以及是否合理地使用二线治疗方案的作用。 [目的]利用我国部分省份VL及CD4+T细胞计数检测和ART随访数据资料，初步评估HIV-1感染者长期抗病毒治疗的病毒学和免疫学失败、药物方案更换的毒副反应分布以及相关影响因素，为今后艾滋病抗病毒治疗和管理提供基础资料和科学依据。 [方法]采取分阶段分层随机抽样的方法，抽取8个省份1200例接受ART的艾滋病患者作为研究队列。队列纳入对象为2003年至2006年期间开始治疗接受ART的艾滋病患者，且这些患者2003年1月至2010年10月期间的治疗数据与国家抗病毒治疗数据库实时同步更新。依据《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》和《WHO成人艾滋病抗病毒治疗者指南》，将队列观察事件分为病毒学失败、免疫学失败，并利用Kaplan-Meier曲线评估治疗失败，估计累积失败率。利用Cox回归模型分析病毒学失败、免疫学失败以及药物毒副反应(ADRs)导致更换方案相关影响因素。 [结果]研究对1037例患者共计随访5169人年。在治疗期间，共有323(31％)例患者发生病毒学失败，264(25％)例患者发生免疫学失败，失败发生率分别为7.5/100人年(95％ CI6.7-8.3)和5.7/100人年(95％ CI5.1-6.5)。相对于在村卫生室治疗的患者，在级别较高医疗机构就诊的患者发生病毒学失败风险较低，而在市级和省级医院/CDC门诊治疗的患者相对村卫生室的调整风险比(AHR)分别为0.5(95％ CI0.15-0.36)、0.61(95％ CI0.43-0.85)。共372(36.4％)例患者发生因ADRs而更换治疗方案，方案更换率为8.7/100人年。含有去羟肌苷(ddI)或依依非韦伦(EFV)治疗方案的患者将会增加更换药物方案的风险。而引起更换一线治疗方案的ADRs主要有周围神经炎(21.2％)、胃肠道反应(21.2％)、肝功能异常(21％)、皮疹(17.5％)以及骨髓抑制(11.6％)。相对于在村卫生室治疗的患者，在省级医院/CDC门诊治疗发现更换药物治疗方案的风险较高，AHR为2.1(95％ CI1.41-3.11)。 [结论]研究发现基层治疗机构治疗的患者普遍出现较高的病毒学和免疫学失败率，提示需加强基层艾滋病抗病毒治疗的资源分配和患者治疗监测力度。感染途径、治疗机构均与病毒学和免疫学失败相关。由于ADRs风险随着治疗持续时间不断增高，需对出现的毒副反应有及时监测和评估，并能准确及时更换治疗方案。对于引起较多严重ADRs的去羟肌苷等药物，提倡使用新型抗反转录病毒药物(ARVs)替代治疗，尽可能增加治疗患者的依从性及用药安全。 第二部分 HIV-1抑制状态下CD4+T细胞恢复及影响因素研究 [背景]部分HIV-1感染者在免疫功能严重受损时接受抗病毒治疗(ART)后，即使治疗达到病毒抑制状态，CD4+T细胞计数恢复可能仍旧无法达到相应水平。其他研究也证实了在患者接受治疗后达到病毒学抑制状态，不完全恢复的CD4+T细胞计数可能导致AIDS及相关死亡风险增大。 [目的]评估免疫受损严重且治疗后病毒抑制患者的CD4+T细胞恢复情况，并分析最后随访CD4+T细胞计数未能恢复至350个/μL的相关影响因素。 [方法]研究对象来自于深圳市抗病毒治疗队列，并需要求基线CD4+T细胞计数低于100个/μL，随访至9个月时维持病毒抑制状态(≤50拷贝/mL)，并且随访时间需要大于1年。纳入的研究对象进一步接受规定的治疗管理。研究将最后一次随访CD4+T细胞计数达到＜100、＜150、＜200、＜350、＜500个/μL不同关键水平的患者进行分组，并通过Kaplan-Meier曲线评估随着治疗时间延长，患者的CD4+T细胞计数达到不同水平的比例。利用Cox比例风险回归模型分析未恢复至350个/μL的相关影响因素。 [结果]研究共纳入293例患者，基线CD4+T细胞计数中位数(IQR)为32(14-66)个/μL，其中分别有3例(1％)、18例(6.1％)、29例(9.9％)、131例(44.7％)以及32例(10.9％)患者在最后一次随访CD4+T检测值未恢复至100，150，200，350和500个/μL。中位随访时间(IQR)为3.2(2.5-4.6)年。Kaplan-Meier估计治疗持续1年免疫恢复达到以上各水平线的患者比例分别为81.6％、57％、34.5％、3.8％和0.3％，持续3年后患者比例为97.6％，89.9％，83.5％，37.1％和8.9％。多因素分析结果显示男性患者发生免疫恢复350个/μL失败的风险是女性患者的1.69(1.03-2.79)倍。 [结论]在基线CD4+T细胞计数低于100个/μL并在治疗期间维持病毒抑制状态的患者，在持续治疗3年后，CD4+T细胞计数将有80％机会可恢复至200个/μL。

目录

声明

主要缩略词中英文对照表

摘要

前言

第一部分 我国部分地区抗病毒治疗病毒学与免疫学失败评估与影响因素分析

对象与方法

结果

讨论

第二部分 HIV-1抑制状态下CD4+T细胞恢复及影响因素研究

对象和方法

结果

讨论

小结

参考文献

综述 HIV-1耐药趋势与最优化抗病毒治疗关系研究

附录一 调查表

附录二 攻读学位期间发表论文情况

致谢