特发性肺纤维化治疗药物Nintedanib(BIBF1120)的合成工艺研究

摘要

尼达尼布是一种有效治疗特发性肺纤维化疾病的药物，其化学名为3-Z-[1-（4-（N-（（4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基)-N-甲基-氨基）-苯氨基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮，具有很大的市场潜力。
　　本文主要讨论了两条路径的优化过程，路线一是以4-氯-3-硝基苯甲酸和N-甲基对硝基苯胺为原料合成目标产物，路线二以3-硝基苯甲酸甲酯和2-氯-N-甲基-N-（4-硝基苯基）乙酰胺为原料合成目标产物。并得到了一条优化的合成路线，以共同中间体3-[甲氧基（苯基）亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯计总收率为70.0％。同时还对优化的工艺路线进行了初步的杂质研究。
　　研究了一条新的尼达尼布的合成路线，其关键在于将原路线中的高温回流反应改变为温和的反应条件，新路线以共同中间体2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯计总收率为77.2％。研究结果表明，经过优化后的工艺，原料易得、反应条件温和、实验操作简便、收率高，优于原有工艺路线。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 前言

1．2 特发性纤维化介绍

1．3 特发性肺纤维化的治疗

1．3．1 糖皮质激素联合免疫抑制剂

1．3．2 N-乙酰半胱氨酸(NAC)

1．3．3 肺移植

1．3．4 中医中药

1．3．5 转化生长因子β拮抗剂——吡非尼酮

1．3．6 三重激酶抑制剂尼达尼布Nintedanib

1．4 尼达尼布(Nintedanib，BIBF 1120)介绍

1．4．1 背景介绍

1．4．2 药物化学以及构效关系(SAR)

1．4．3 尼达尼布的靶向性

1．4．4 临床前药物代谢和药代动力学

1．4．5 尼达尼布的临床数据结果

1．5 总结

第二章 尼达尼布的合成路线

2．1 尼达尼布的合成路线一

2．2 尼达尼布的合成路线二

2．3 尼达尼布优化的合成路线

2．4 尼达尼布新的合成路线

2．5 本课题主要研究内容

第三章 实验结果与讨论

3．1 合成路线一的结果与讨论

3．1．1 氧代吲哚-6-甲酸甲酯的合成结果与讨论

3．1．2 3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯的合成结果与讨论

3．1．3 N-(4-氨基苯基)-N，4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺的合成结果与讨论

3．1．4 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的合成结果与讨论

3．1．5 合成路线一的结果与小结

3．2 合成路线二的结果与讨论

3．2．1 氧代吲哚-6-甲酸甲酯的合成结果与讨论

3．2．2 1-(乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的合成结果与讨论

3．2．3 N-(4-氨基苯基)-N，4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺的合成结果与讨论

3．2．4 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的合成结果与讨论

3．2．5 合成路线二的结果与小结

3．3 优化的合成路线的结果与讨论

3．3．1 氧代吲哚-6-甲酸甲酯的合成结果与讨论

3．3．2 3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯的合成结果与讨论

3．3．3 N-(4-氨基苯基)-N，4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺的合成结果与讨论

3．3．4 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的合成结果与讨论

3．3．5 优化的合成路线的结果与小结

3．4 新的合成路线的结果与讨论

3．4．1 氧代吲哚-6-甲酸甲酯的合成结果与讨论

3．4．2 3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(Ⅱ)的合成结果与讨论

3．4．3 N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅰ)的合成结果与讨论

3．4．4 3-Z-[1-(4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮(Ⅲ)的合成结果与讨论

3．4．5 3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮(Ⅴ)的合成结果与讨论

3．4．6 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的合成结果与讨论

3．5 尼达尼布杂质的初步研究

3．5．1 机械杂质的提取、纯化研究

3．5．2 杂质专属性实验

3．5．3 杂质初步探究小结

3．6 结果与讨论

第四章 实验部分

4．1 实验试剂及实验准备

4．1．1 化学原料及化学试剂

4．1．2 仪器及设备

4．2 实验步骤

4．2．1 化合物4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的制备

4．2．2 化合物4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的制备

4．2．2 化合物2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯的制备

4．2．3 化合物1-氯乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备

4．2．4 化合物1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备

4．2．5 化合物3-甲氧基苯基亚甲基2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备

4．2．6 化合物N-甲基-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备

4．2．7 化合物3-Z-[1-(4-(N-碳酸叔丁酯基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的制备

4．2．8 化合物3-Z-(1-((4-(N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的制备

4．2．9 化合物3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮的制备

4．2．10 化合物1-(2-乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备

4．2．11 化合物1-(乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的制备

论文总结

致谢

参考文献

附录

硕士期间发表的文章或专利情况