microRNA-21-3p通过靶基因SORBS2调控LPS诱导的脓毒症心肌病

摘要

目的:心功能不全是脓毒症及脓毒性休克时常见并发症，是危重病患者最常见的死因。近期的研究发现microRNAs(miRNAs)在脓毒症中可作为标志物发挥潜在作用，但是其在脓毒性心肌病(Sepsis-induced cardiomyopathy，SIC)的作用知之甚少。本项研究将探讨miRNAs在脓毒症心肌病中可能扮演的角色，并为临床治疗脓毒症心功能不全寻找可能的干预靶点提供理论依据。
　　方法:C57BL/6小鼠注射脂多糖(LPS)(5mg/kg)诱导脓毒性心肌病模型，对照组给与同等剂量的生理盐水，5～7h后测心超，7～9h收取心脏标本，进行miRNAs芯片筛选与LPS诱导脓毒性心衰相关的miRNAs。通过小鼠尾静脉注射miRNA的激动剂和抑制剂，观察其在LPS刺激下对心脏功能、炎症因子、糖脂代谢、自噬等方面的影响。小鼠腹腔注射致死量脂多糖(LPS，15mg/kg)，连续观察72小时记录miRNA抑制剂组小鼠的死亡情况。
　　结果:在LPS注射后1h心功能开始下降，7～9h心功能达到最低，收取心脏组织进行miRNAs芯片筛选。我们发现8个miRNA在LPS处理后发生改变，通过进一步验证发现miR-21-3p升高倍数最高，并且在LPS注射后1h即升高，与心功能呈负相关。miR-21-3p抑制剂能改善LPS导致心功能的下降、自噬增高、线粒体超微损伤和心肌肥大，并能提高小鼠的生存率;而miR-21-3p激动剂会加重以上的表现。Sorbin和SH3结构域连接蛋白2(SH3 domain-containing protein2，SORBS2)与miR-21-3p在LPS组小鼠心脏组织中存在内源性调控关系，提示其可能是miR-21-3p的靶基因。与心功能正常的脓毒症患者相比，脓毒症心功能不全患者血浆中的miR-21-3p显著升高。ROC曲线结果显示线下面积为0.939，miR-21-3p是预测脓毒症心功能正常与否的一个特异性指标。
　　结论:因此，miR-21-3p是通过抑制靶基因SORBS2，在脓毒症心肌病的发病过程中发挥着重要作用，这一结果提示miR-21-3p可能是一种治疗SIC的潜在新靶点。

目录

声明

摘要

中英文名词和缩略词对照表

前言

材料与方法

一、材料

二、方法与步骤

结果

讨论

结论

参考文献

脓毒性心肌病发病机制的研究进展

攻读学位期间发表论文情况

致谢