α7-nAChR抑制尼古丁诱导巨噬细胞和主动脉平滑肌细胞MMP-9,MMP-2,MCP-1和RANTES表达的研究

摘要

炎症浸润和基质降解是腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm,AAA）两大重要的病理机制。巨噬细胞和主动脉平滑肌细胞是参与AAA形成最重要的细胞，可以通过分泌基质金属蛋白（matrix metalloproteinases,MMPs）和炎性因子，诱导AAA的发生发展。吸烟是引起AAA重要并可控的因素。由alpha7烟碱乙酰胆碱能受体（alpha7nicotine acetylcholine receptor，α7-nAChR）和传出迷走神经、神经递质乙酰胆碱组成的胆碱能抗炎通路可抑制炎症反应，治疗炎症性疾病。 目的：本研究目的是明确α7-nAChR（采用选择性激动剂PNU-282987）是否影响尼古丁诱导巨噬细胞（RAW264.7细胞）和主动脉平滑肌细胞（MOVAS细胞）MMPs和炎性因子的分泌及研究其潜在可能的分子机制。 方法和结果：首先，给予RAW264.7和MOVAS细胞10ng/ml的尼古丁刺激0,10,20,30,60和120min。其次，给予0,1,10,100ng/ml尼古丁刺激RAW264.7和MOVAS细胞30min。结果显示，尼古丁诱导RAW264.7细胞ERK1/2和c-Jun的磷酸化蛋白的表达。MEK1/2高度选择性抑制剂U0126抑制尼古丁诱导ERK1/2磷酸化蛋白的高表达，进而下调了尼古丁诱导c-Jun的磷酸化及MMP-9，MMP-2，MCP-1和RANTES蛋白和mRNA的高表达。同样的，尼古丁可以显著提高了MOVAS细胞的c-Jun磷酸化蛋白的表达水平，促进了MMP-9，MMP-2，MCP-1和RANTES蛋白和mRNA的表达。予PNU-282987预处理RAW264.7和MOVAS细胞后，发现尼古丁诱导的RAW264.7细胞ERK1/2和c-Jun磷酸化及MOVAS细胞c-Jun磷酸化明显受到抑制。进而，尼古丁诱导的MMP-9，MMP-2，MCP-1和RANTES蛋白和mRNA的高表达显著下调。 结论：α7-nAChR在巨噬细胞中通过调节ERK1/2/AP-1(c-Jun)信号通路抑制尼古丁诱导MMP-9，MMP-2，MCP-1和RANTES表达的上调，在主动脉平滑肌细胞中通过调节AP-1(c-Jun)信号传导抑制尼古丁诱导MMP-9，MMP-2，MCP-1和RANTES表达的上调。α7-nAChR激动剂有望成为AAA新的治疗方案。

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