抗高血压药物临床试验疗效评价方法研究

摘要

目的： 探讨生长模型在抗高血压药物临床试验疗效评价中的应用和抗高血压药物降压疗效与中国人群血管紧张素转化酶(ACE)基因(I/D)多态性的关系。 研究方法： 在应用系统文献复习方法比较生物统计模型的优缺点的基础上，应用生长模型来评价患者应用抗高血压药物24小时动态血压变化，并以基于生长模型方法和传统方法计算的谷峰比率(T/P)来反映抗高血压药物的时间治疗学理念。 应用meta分析法和实证研究分析抗高血压药物降压疗效与中国人群ACE基因：I/D多态性的关系。 Meta研究由2人分别对所查文献进行评价，按照文献筛选标准逐一筛选，最后纳入7篇符合条件的文献，分为II、ID、DD三个组。引进多个相关效应量算法进行meta分析研究。 临床试验研究采用多中心，随机，双盲平行对照研究，随机招募243名受试者随机接受咪达普利或苯那普利治疗共观察8周，比较两种药物的降压疗效。采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)和等位基因特异性PCR(ARMS-PCR)方法对ACE基因I/D进行基因分型(II、ID、DD)。 结果： (1)应用生长模型来评价患者应用抗高血压药物24h动态血压变化，选择模型：血压=group(处理效应)+time(时间)+time2+time*group+e(误差)，该模型拟合血压生长轨迹曲线(AIC=17442.8 BIC=17450.2，x2=1049.59，P<.0001)，对整体血压变化曲线在两组别间是否存在不均匀的斜率(变化率)的检验结果显示，差异无统计学意义(F=0.93，P=0.34)，说明两种药物效应无差别。但是时间(包括一次项和二次项)的检验显著(F=70.46，P=0.0001和F=8.82，P=0.003)，说明血压的变化在不同的时间点变化不同，各个时间点是相关的。而time和group的交互作用不显著(F=0.35，P=0.56)。 (2)传统计算法计算谷峰比率结果：将24小时划分为12个2小时时段，选择每个时段血压下降均值的最大值为峰值，并以下次服药前的最后1时段的血压下降均值的最小值为谷值，该法比较合理。整体计算法显示：收缩压和舒张压的谷峰比率分别为A组：49％和53％；B组：51％和70％。个体计算法显示，收缩压和舒张的谷峰比率(M±QR)分别为A组：21％±41％和20％±51％；B组：30％±55％和4％±63％。 (3)基于生长模型计算谷峰比率结果：整体计算法显示：收缩压和舒张压的谷峰比率分别为A组：80％和64％；B组：93％和63％。个体计算法显示谷峰比率，其收缩压和舒张的谷峰比率(M±QR)分别为A组：10％±71％和13％±90％；B组：34％±86％和23％±46％。 整体计算法计算的结果大于50％。 (4)meta研究结果：筛选具有可用结局信息并能进行Meta分析的7篇文献，分为II、ID、DD三个组，研究效应指标为收缩压和舒张压的下降值，累计研究对象共计2589例，其中II组936例，ID组1089例，DD组564例。各项独立研究效应量方差同质性检验，七个研究中的四个的差异有统计学意义。 假设效应量的方差同质性条件下计算出来的综合效应量的可信区间结果ID VS II:-0.02～(-0.07，0.10)，DD VS II：-0.06～(-0.05，0.16)，表明三种基因型之间的药物效应无差异(O=3.94，P=0.98)。 假设效应量的方差不同质性条件下计算出来的综合效应量的可信区间结果ID VS II：-0.04～(-0.05，0.13)；DD VS II：0.32～(0.21，0.42)，表明三种基因型之间的药物效应，ID VS II之间差异无统计学意义，而DD VS II之间差异有统计学意义，三个基因型总的比较有差异(O=52.50，P=0.00)。 假设各个研究的效应量相互独立的前提下计算出来的综合效应量的可信区间结果表明三种基因型之间的药物效应，ID VS II之间差异无统计学意义[0.07～(-0.02，0.17)]，而DD VS II之间差异有统计学意义[0.37～(0.27，0.48)]。 (5) 临床试验结果：全部完成试验的243例研究对象进行了基因型测定，其中ACE基因型为DD者有65人(26.75％)，II者有63人(25.92％)，ID者有115人(47.33％)；D等位基因频率为50.41％，I等位基因频率为49.59％，群体经检验符合Hardy-Weinberg平衡。 研究终点不同基因型患者的收缩压和舒张压差异均有统计学意义(F=3.26，P=0.04和F=3.19，P=0.04)。不同基因型对药物疗效的反应性有差异。在这三种基因型患者中，治疗前后收缩压和舒张压下降值的差异均有统计学意义(F=260.72，P=0.00和F=25.26，P=0.00)。 结论： 1、生长模型可用于抗高血压药物临床试验疗效的评价，尤其在动态血压评价中优于传统的一般线性模型，其优势主要表现： (1)应用范围广，适用于各种不规则的数据结构：不受非平衡设计、缺失值、测量时间不等距或间断、方差独立性等条件限制。 (2)不但可以反映个体之间效应的差别，而且可以反映各个治疗组间的群体效应差别。即使治疗的结局变量可能与时间不成线性关系，仍然可以采用多阶多项式生长曲线模型来模拟研究结果。 (3)生长模型可以拟合时间与因变量(血压值)的量化关系，即使在有限的访视期，可以通过生长轨迹来反映未来的发展趋势。 (4)生长模型应用方便，易于通过SAS实现。 2、尝试采用基于生长模型方法来计算24小时动态血压变化的谷峰比率，计算结果基本合理，实例验证该法可行。 3、本研究尝试的多个相关效应量的估计法可以用于多个处理效应组的meta研究。实证研究表明ACE基因I/D多态性与原发性高血压患者对抗高血压药物的反应性有关联性，DD型优于Ⅱ型，可以认为DD型可作为临床使用ACEI的最佳适应指征之一。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章前言

1.1抗高血压药物临床试验疗效评价方法研究现状

1.1.1生物统计学方法在抗高血压药物临床试验中的重要性

1.1.2临床试验疗效评价方法概述

1.1.3统计分析步骤

1.1.4临床试验疗效评价的主要统计模型

1.2抗高血压药物疗效与基因多态性研究现状

1.2.1药物基因组学与抗高血压新药研究现状

1.2.2抗高血压新药发展方向

1.2.3新药研究发展面临的问题

1.2.4药物基因组学在抗高血压新药临床试验中的作用

1.2.5药物基因学在新药研发中的重要性

1.2.6高血压药物基因组学中的疗效基因研究

1.2.7抗高血压药物基因组学研究

1.3当前抗高血压药物临床试验疗效评价存在的主要问题

1.3.1应用主要统计模型评价疗效的缺陷

1.3.2血压变化的时间规律

1.3.3抗高血压药物疗效的个体差异性与基因多态性的问题

1.3.4抗高血压药物基因多态性meta研究面临的问题

1.4研究目的和意义

第二章生长模型在抗高血压药物疗效的动态血压评价中的应用研究

2.1基本生长模型

2.2研究目的

2.3研究对象、设计与方法

2.4数据格式

2.5探索性分析

2.6模型选择和结果

2.7讨论

2.8本研究的创新与进一步研究

2.9结论

第三章动态血压监测评价降压药物疗效的谷峰比率研究

3.1降压谷峰比率的计算

3.1.1谷峰比率定义

3.1.2传统计算法

3.1.3基于生长模型结果分析

3.2数据管理

3.3结果

3.3.1传统方法

3.3.2基于生长分析模型的谷峰比率算法

3.4讨论

3.5本研究的创新与进一步研究

3.6结论

第四章关于抗高血压药物降压效应基因的临床试验的meta分析

4.1多个相关效应量的meta研究方法

4.1.1采用一般线性模型的多重比较

4.1.2采用最小二乘回归估计多个相关效应量的综合效应量

4.2研究目的

4.3研究对象

4.4研究方法

4.5文献筛选标准

4.6 META分析软件与方法

4.7结果

4.8讨论

4.9本研究的创新与进一步研究

4.10结论

第五章抗高血压药物降压效应与ACE基因多态性的临床试验研究

5.1研究目的

5.2研究对象

5.3研究设计

5.4观察指标

5.5血压测量方法

5.6疗效判断标准

5.7多态性检测方法

5.8试验完成情况

5.9统计分析

5.10结果

5.11讨论

5.12本研究的创新与进一步研究

5.13结论

参考文献

综述 生长模型在评价抗高血压药物疗效中的应用研究综述

致谢

攻读学位期间的主要研究成果