金雀异黄酮对P-糖蛋白转运活性及对细胞色素氧化酶CYP3A4代谢活性的影响

摘要

目的：本课题旨在阐明金雀异黄酮对不同基因型MDR1个体P-糖蛋白和CYP3A4活性影响。 方法：对大样本人群进行P-糖蛋白基因分型。从中选取野生型纯合子，突变纯合子，突变杂合子各6名，分别将三个基因组受试着随机分成两组进行临床试验。临床试验按照两阶段交叉方案进行。第一阶段按照基因型分成的2组受试者随机给予金雀异黄酮片或安慰剂处理14天，第15天给所有受试者他林洛尔及米哒唑仑探针药，经过14天洗脱期后交叉重复试验，分别以0～36小时血浆中他林洛尔的血浆曲线下面积，半衰期作为P-糖蛋白的活性指标。HPLC测定其活性。服药后0～36小时血中咪达唑仑以及1'-羟基咪达唑仑用HPLC-MS/MS方法测定。 结果：经金雀异黄酮处理后，他林洛尔AUC0～36h明显降低(2490.28±668.79 ng·h/ml VS 2114.46±861.11 ng·h/ml，P<0.05)，AUC0～∞明显降低(2980.44±921.09 ng·h/ml VS 2626.92±1003.78 ng·h/ml,P<0.05，Cmax明显降低(326.58±197.67 ng/ml VS 293.42±127.19ng/ml，P<0.05)。咪达唑仑AUC0～36h明显降低(143.65±55.40 ng·h/ml VS 126.10±40.14ng·h/ml，P<0.05)，AUC0～∞显著降低(209.18±56.61 VS180.59±43.03ng·h/ml，P<0.05)，Cmax显著降低(48.86±20.21 VS36.25±14.35，P<0.05)。 结论：金雀异黄酮对体内转运体P-糖蛋白具有显著的诱导作用，但编码P-糖蛋白的基因MDR1外显子26位第3435碱基C到T的突变与这种抑制效应没有明显的相关性。金雀异黄酮对体内CYP3A4酶活性具有显著的诱导作用。我们应当关注经CYP3A4代谢的药物与金雀异黄酮合用时可能发生的潜在的药物相互作用。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章前言

第二章材料和方法

2.1实验材料

2.2受试对象

2.3实验方法

第三章实验结果

3.1基因分型结果

3.2色谱分析

3.3药代动力学分析

第四章讨论

第五章结论

第六章小结

参考文献

综述 金雀异黄酮抗肿瘤作用研究进展

致谢