白藜芦醇对P-糖蛋白转运和CYP3A代谢沙奎那韦的调节作用及对沙奎那韦药代动力学的影响

摘要

目的：探究白藜芦醇对P-糖蛋白(P-gp)转运和细胞色素P4503A(CYP3A)代谢沙奎那韦的影响,以及对沙奎那韦药代动力学(PK)的影响. 方法：采用大鼠小肠微粒体进行体外代谢孵育试验,检测不同浓度(1-100μM)白藜芦醇干预后体系内沙奎那韦的残余量的改变;采用过表达P-gp的MDCKII-MDR1细胞作为体外模型,检测不同浓度(1-100μM)白藜芦醇干预后细胞内沙奎那韦积聚量的改变;采用10只SD雄性大鼠,随机分为对照组和实验组(n=5).分别灌胃给药,对照组：30mg/kg沙奎那韦+溶剂,实验组：30mg/kg沙奎那韦+20mg/kg白藜芦醇.给药后24小时内采集系列血样.应用液质联用方法检测样品中沙奎那韦的浓度. 结果：白藜芦醇(1-100μM)能够提高沙奎那韦在微粒体孵育体系内的残余量,降低沙奎那韦在MDCKII-MDR1细胞内的积聚量,作用均呈浓度依赖性;表明白藜芦醇能够抑制CYP3A代谢,但促进P-gp外排沙奎那韦.沙奎那韦的药时曲线出现双峰现象,同服白藜芦醇导致沙奎那韦药时曲线第一峰显著上升,第二峰显著下降;沙奎那韦的Tmax显著提前(从4h提前到0.25h);沙奎那韦的AUC轻度下降,但无显著性差异,可能由个体间差异较大导致. 结论：白藜芦醇通过调节肠道CYP3A和P-gp功能,显著改变沙奎那韦的药时曲线特征,缩短达峰时间,并引起沙奎那韦生物利用度的下降趋势.临床上需要注意患者同时口服沙奎那韦与白藜芦醇可能发生的药物间相互作用.