氨氯地平为基础的不同用药方案对动脉硬度的影响及其安全性评估

摘要

研究背景:
　　 目前,心脑血管疾病已经成为我国居民死亡的首要因为,而高血压作为一种常见的心血管综合征,与脑卒中、冠心病、心力衰竭及肾脏疾病等多种危害人民生命健康的重大疾病息息相关,根据已有的流行病学资料显示,我国目前已经有超过2亿高血压患者,且这个数字正以每年1000万的速度增长,全国每年用于高血压的直接治疗费用逾400亿元。高血压业已成为我国重大的公共卫生问题。
　　 长期的高血压主要引起全身小动脉病变,与伴之而来的其它危险因素共同作用促进动脉粥样硬化的形成,最终导致心、脑、肾等靶器官的损害和多种并发症的产生。而动脉硬化病变为多种心血管疾病的共同病理生理基础,是高血压患者发生心血管事件的独立预测因子。众多研究表明早期诊断和干预动脉硬化能有效降低心血管事件发生率。诸如动脉脉搏波传导速度测定(PWV)、踝臂指数(ABI)、反射波增强指数(AI)等一系列检测技术相继问世,为早期诊断动脉硬化性疾病创造了有利的条件。防治动脉硬化、减少心血管风险需多种渠道、多个方位综合干预,其中控制血压是重要环节,而就“最合理”降压药物方案选择上来看,如何确定“最佳”方案以有效控制血压及改善血管功能仍然是悬而未决的难题。
　　 踝臂指数(Ankle-Brachial Index,ABI)为踝部动脉收缩压和双侧肱动脉收缩压的最高值之比。ABI基于的原理是外周动脉狭窄达到临界水平并导致狭窄远端灌注压的降低程度大致与病变的严重程度成正比。AHA公布的测算方法如下:先测量双侧肱动脉收缩期血压并取其平均值,若两侧血压差值大于10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),则以高值作为肱动脉收缩压；再测同侧胫后动脉和足背动脉,取其中的高值作为踝部收压；最后用选定的踝部收缩压除以选定的肱动脉收缩压,所得的值即这一侧的ABI,ABI的降低常提示踝部以上血管有狭窄或闭塞。而PWV指的是脉搏波在动脉的传导速度。动脉弹性的减低可导致脉搏波在动脉系统的传播速度加快。它与动脉壁的生物力学特性、血管的几何特性以及血液的密度等因素有一定的关系。PWV的数值虽然随着年龄的增加而增大,其基准值为1400cm/s。PWV与动脉硬度存在一定的正相关性,且测量方法简便易行、无创,被广泛应用于临床。PWV可以良好地反映大动脉的扩张性,PWV越快,动脉的扩张性越差、僵硬度越高、弹性越差。PWV的测定是通过测量脉搏波传导时间和两个记录部位的距离求得,计算公式为PWV(m/s)=L/t。通过检测ABI、PWV等指标可了解动脉弹性及血管功能,有助于诊断动脉硬化、并可预测心血管事件风险。
　　 目前我国高血压的知晓率、治疗率及控制率依然在较低水平,各类降压药物单一的有效率仅为42％-59％。实践证明,联合用药有利于有效控制血压、减少药物不良反应的发生。FEVER研究表明,钙拮抗剂加上利尿剂疗效要优于单用利尿剂。而进一步的研究发现,不同的联合用药方案在降压和减少心血管危险事件上存在差异。ASCOT-BPLA研究结果显示氨氯地平联用培哚普利治疗高血压合并高危因素的患者优于阿替洛尔加苄氟噻嗪。美国高血压协会最近正式发表了降压联合治疗方案意见书,推荐钙拮抗剂/利尿剂、ACEI/利尿剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/钙拮抗剂、ACEI/钙拮抗剂作为优先选择的联合方案。ACCOMPLISH研究表明贝拉普利联合氨氯地平方案较之贝拉普利联合氢氯噻嗪方案治疗高血压合并高危因素的患者能更显著减少心血管危险事件的发生,但钙拮抗剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联用的疗效是否优于钙拮抗剂与利尿剂尚不清楚。
　　 钙拮抗剂,作为一线降压药物,在我国高血压患者应用非常广泛,Syst-China、FEVER等研究均以二氢吡啶类钙拮抗剂为基础用药,本研究采用以氨氯地平为基础的不同联合降压方案,观察氨氯地平联合复方阿米洛利及氨氯地平联合替米沙坦在两组高血压患者中的疗效及不良反应发生率,探讨这两种方案对以上患者血压、动脉硬度的影响及其安全性。
　　 资料与方法:
　　 1.研究对象随机入选湖南省3个社区的106名老年高血压患者,男女不限,年龄为60-79岁。试验期间两组共有7名脱落(因为均系受试者要求退出药物临床试验),至试验结束时共获得99名受试者资料。
　　 将受试者随机分配到两个药物治疗组,即替米沙坦/氨氯地平组或阿米洛利/氨氯地平组,进行随机前瞻性开放性盲法治疗(PROBE)12周服药:替米沙坦组用替米沙坦40mg和氨氯地平2.5mg,每日早一次；阿米洛利组用复方阿米洛利半片(含阿米洛利1.25mg+氢氯噻嗪12.5mg)和氨氯地平2.5mg,每日早一次。
　　 2.实验室检查试验前后,每位受试者都进行全面的体格健康检查和实验室测试,包括血脂测试(总胆固醇,甘油三酯,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白)、肝功能测试(谷丙转氨酶,谷草转氨酶)和肾功能检测(肌酐,尿酸)。另检测受试者的血压、踝臂指数及脉搏波速度以评价疗效。应用动脉硬化诊断仪测量肱-踝动脉PWV(brachial-ankle artery PWV,baPWV),双侧PWV中取较高一侧。单侧ABI的计算为该侧踝动脉(即胫后动脉或足背动脉)收缩压与双侧肱动脉收缩压的最高值之比,最后取左右两侧ABI的低值作为该患者的ABI。
　　 3.统计学方法采用SPSS for Windows Ver.11.5统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差((x)±s)表示,两组治疗前后自身对照采用配对t检验,组间比较采用两样本t检验,(若方差不齐,则采用两个独立样本比较的Mann-WhitneyU检验。)有效率及达标率比较采用X2检验。以P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01为差异有非常显著意义。
　　 结果:
　　 2.1两组患者动脉硬度的比较
　　 经治疗后,两组人群PWV、ABI与起始基础值比较,PWV均明显降低(P<0.05),而ABI值均无明显变化(P>0.05)。而对治疗后PWV值降低幅度和ABI值上升幅度进行组间比较,结果表明,组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。(表1)
　　 2.2曲组思者血压的比较
　　 2.2.1两组患者降压有效率比较
　　 治疗12周后,氨氯地平+替米沙坦组有效率90.0％(45/50),氨氯地平+阿米洛利组有效率89.8％(44/49),两组降压有效率统计分析结果显示:差别无统计学意义(P>0.05)。(表2)
　　 2.2.2两组患者降压达标率比较
　　 治疗12周后,氨氯地平+替米沙坦组达标率70.0％(35/50),氨氯地平+阿米洛利组达标率55.1％(27/49),两组降压达标率统计分析结果显示:差别无统计学意义(P>0.05)。
　　 2.2.3两组患者治疗前后血压下降幅度比较
　　 经治疗后,替米沙坦组收缩压下降幅度为(29.1±13.1)mmHg,阿米洛利组收缩压下降幅度为(26.3±16.4)mmHg,存在统计学差异(P<0.05)；替米沙坦组舒张压下降幅度为(11.5±7.8)mmHg,阿米洛利组舒张压下降幅度为(10.5±9.5)mmng,两组组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。(表3)
　　 2.3两组患者治疗不良反应发生率比较
　　 106例患者无明显不良反应停药者,替米沙坦组脱落3人,阿米洛利组脱落4人,因为均系受试者要求退出药物临床试验。两组不良反应发生均较少,分别为替米沙坦组头晕2例,头痛2例,不良反应发生率为8.0％；阿米洛利组头晕4例,皮疹1例,不良反应发生率为10.2％。经X2检验,两组不良反应发生率无统计学意义(P>0.05)。所有不良反应均经对症处理后,症状消失,未影响继续治疗。
　　 2.4两组患者治疗前后实验室检查结果比较
　　 替米沙坦组治疗前尿酸平均为(329.3±12.0)mmol/L,治疗后为(288.3±12.2)mrnol/L,存在统计学差异(P<0.05),而阿米洛利组治疗前后尿酸水平无显著变化(P>0.05)。电解质、血脂等其它生化项两组治疗前后均无明显改变(P>0.05)。(表4)。
　　 结论:
　　 1.两种用药方案均有助于降低动脉硬度、改善血管顺应性,但短期应用未能获得改善ABI的证据。
　　 2.以氨氯地平为基础的两种联合用药方案(替米沙坦/氨氯地平、阿米洛利/氨氯地平)对高血压患者的血压控制同样安全、有效；且氨氯地平联合替米沙坦可能更利于收缩压的降低。
　　 3.较之阿米洛利/氨氯地平,替米沙坦/氨氯地平治疗可能在尿酸水平降低上有更多获益。