PTEN基因多态性及其单体型与动脉粥样硬化性脑梗死的关系

摘要

背景:
　　 脑卒中是当前严重危害人类健康的世界性公共卫生问题,具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高等特点。缺血性脑卒中是一种复杂的多基因疾病,由多种遗传和环境因素共同作用所致,其中动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是其最主要的病因。对孪生子女、家族及不同种族和地域的脑卒中流行病学研究表明,遗传因素在缺血性脑卒中发病中起了重要作用。近年来,国内、外已广泛开展缺血性卒中的分子遗传学研究,但由于该病具有较高的表型异质性和遗传异质性,各研究结论难以互相重复或验证。
　　 第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(phosphatase andtensin homology deleted on chromosome ten,PTEN)是具有双重磷酸酶活性的肿瘤抑制基因,具有调节细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤细胞生长、侵袭转移等功能。近年来研究显示,PTEN具有抗炎活性,上调PTEN能够减少脂多糖诱导的血管细胞粘附分子(VCAM-1)的表达,从而有效地预防动脉粥样硬化的发展,减少心脑血管疾病的发生。迄今为止,PTEN基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死(Atherosclerosis cerebral infarction,ACI)的关联性研究国内外尚未见报道。
　　 目的:
　　 探讨PTEN基因5个位点(rs2299939、rs17431184、rs555895、rs12357281和rs2673836)的单核苷酸多态性及其构成的单体型与中国湖南汉族人群ACI的相关性。
　　 方法:
　　 选择湖南汉族人群为研究对象,采用病例-对照研究,对300例ACI患者和204例健康对照组进行研究。利用聚合酶链反应(PCR)和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术(MALDI-TOF-MS)对PTEN基因五个SNP位点(rs2299939、rs17431184、rs555895、rs12357281和rs2673836)进行基因分型检测,并对SNPrs2299939、rs17431184和rs555895进行连锁不平衡和单体型分析,分别比较不同基因型和单体型与ACI发病风险之间的关系。
　　 结果:
　　 1.中国湖南地区汉族人群中存在PTEN基因rs2299939 A/C,rsl7431184 C/T和rs555895 G/T多态性,未发现rs12357281C/G及rs2673836A/G位点多态性。
　　 2.PTEN基因rs2299939位点AA、AC、CC基因型频率在ACI组和对照组分别为0.033/0.277/0.690,0.054/0.593/0.353;A/C等位基因频率分别为0.172/0.828,0.350/0.650,两组间基因型及等位基因频率分布存在统计学差异(P＜0.05),ACI组中CC基因型和C等位基因频率均显著高于对照组(P＜0.05)。
　　 3.PTEN基因rs17431184位点CC、CT、TT基因型频率在ACI组和对照组分别为0.033/0.370/0.597,0.044/0.382/0.574;C/T等位基因频率分别为0.218/0.782,0.235/0.765,两组间基因型及等位基因频率分布比较无统计学差异(P＞0.05)。
　　 4.PTEN基因rs555895位点GG、GT、TT基因型频率在ACI组和对照组分别为0.286/0.457/0.257,0.152/0.559/0.289;G/T等位基因频率分别为0.493/0.507,0.431/0.569,两组间基因型及等位基因频率分布比较无统计学差异(P＞0.05)。
　　 5.研究群体PTEN基因rs2299939、rs17431184与rs555895均存在连锁不平衡,其中以rs2299939和rs17431184连锁较紧密(D'=0.808,r2=0.588)。
　　 6.单体型分析发现由rs2299939、rs17431184和rs555895构成的C-T-T单体型在ACI组中明显增加,与对照组相比有统计学差异(P＜0.01)。
　　 7.建立多因素logistic回归模型分析显示,经校正年龄、性别、BMI、吸烟等因素后纳入方程的为性别、BMI、吸烟、冠心病史、高血压史、空腹血糖、DBP和rs2299939位点CC基因型,与rs2299939位点非CC基因型相比较,CC基因型的OR值为3.594(95％CI=1.945～7.270),即具有rs2299939位点CC基因型患动脉粥样硬化性脑梗塞的风险是其他基因型的3.594倍,并且与吸烟、血压、性别、体重指数、血糖、冠心病史有一定的相互作用。
　　 结论:
　　 1.PTEN基因SNPs rs2299939A→C多态可能是中国湖南地区汉族人群ACI的危险因素。
　　 2.PTEN基因rs2299939、rs17431184和rs555895构成的C-T-T单体型可能是中国湖南地区汉族人群ACI的危险因素。
　　 3.PTEN rs555895G→T和rs17431184C→T多态可能与ACI的发生无关。
　　 4.在中国湖南汉族人群中可能不存在PTEN基因rs12357281C/G及rs2673836A/G两个位点的多态性。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:缩略词简表

前言

第一章 材料和方法

1.1 材料

1.2 方法

1.3 统计学分析

第二章 结果

2.1 CI组和对照组的一般资料比较

2.2 CI组和对照组的生化指标比较

2.3 PTEN基因单核苷酸多态性与ACI的相关性分析

2.4 PTEN基因单核苷酸多态性位点连锁不平衡析

2.5 PTEN基因单核苷酸多态性的单体型分析

2.6 CI危险因素的Logistic回归分析

第三章 讨论

3.1 PTEN基因与动脉粥样硬化的关系

3.2 PTEN基因单核苷酸多态性与ACI的关系

3.3 PTEN基因单体型与ACI的关系

第四章 结论

参考文献

综述:PTEN在神经系统疾病中的研究进展

致谢