聚普瑞锌颗粒在中国健康人体内的药动学研究

摘要

目的:建立原子吸收光谱法测定人血浆锌浓度的方法。在健康受试者中进行聚普瑞锌颗粒单次和多次给药及进食对药物制剂影响的药代动力学研究，了解其在健康人体内吸收、分布和消除的动态变化特点。
　　 方法:
　　 1、单次给药药动学研究采用三周期三交叉的试验设计，将12名志愿者分为3组，每组男女各2人。按照给药方案每组受试者在不同试验周期中单次口服不同剂量(75mg、150mg、300mg)的聚普瑞锌颗粒，洗脱期为一周。每周期给药后于不同的时间点采集肘静脉血约4.0mL。采用原子吸收光谱法测定人血浆中锌的含量，利用DAS Ver2.1.1和SPSS Ver16.0软件计算主要药动学参数，并对相关数据进行统计分析。
　　 2、进食后给药药动学研究采用双交叉的试验设计，将12名志愿者分为2组，每组男女各3人。按照给药方案每组受试者分别在空腹或进食后单次口服75mg聚普瑞锌颗粒，洗脱期为一周。每周期给药后于不同时间点采集肘静脉血约4.0mL。采用原子吸收光谱法测定人血浆中锌的含量，利用DAS Ver2.1.1和SPSS Ver16.0软件计算主要药动学参数，并对相关数据进行统计分析。
　　 3、多次给药药动学研究12名志愿者，男女各6名。每人每天口服给药两次，每次75mg，连续给药7天共计13次。于第11、12、13次给药前和第13次给药后不同的时间点采集肘静脉血4.0mL。采用原子吸收光谱法测定人血浆中锌的含量，利用DAS Ver2.1.1和SPSS Ver16.0软件计算主要药动学参数，并对相关数据进行统计分析。
　　 结果:
　　 1、单次给药后药动学研究通过非房室模型法估算药代动力学参数，单次空腹口服75mg、150mg、300mg聚普瑞锌颗粒后的主要药代动力学参数分别为Tmax（1.52±0.43、1.71±0.54、1.83±0.74 h）;Cmax(1.76±0.32、2.23±0.48、2.83±0.60 mg·L-1);AUC0→12(8.78±1.57、11.42±1.90、14.24±3.78 mg·L-1*h);AUC0→∞(10.08±2.22、12.42±2.23、15.67±4.65mg·L-1*h);V/F(41.03±10.69、53.47±19.70、90.17±34.18L);T1/2(3.88±1.59、3.02±1.05、3.06±0.82h）;CL/F（7.86±2.13、12.47±2.43、20.68±5.85L·h-1）;MRT0→12(4.29±0.38、4.32±0.29、4.22±0.25 h)。
　　 对低、中、高各剂量组的主要药动学参数AUC0→12、AUC0→∞、Cmax、 Tmax、T1/2、 MRT0→12、 V/F、CL/F进行方差分析，结果表明:各剂量组间Tmax、T1/2和MRT0→12参数差异无显著性意义(p＞0.05);而AUC0→12、AUC0→∞、Cmax、V/F和CL/F参数在各剂量组间存在显著性差异(p＜0.01)，对其进行线形回归分析，结果表明AUC0→12、AUC0→∞、Cmax、V/F和CL/F与给药剂量呈线性关系。
　　 分别对低、中、高剂量组中男性受试者和女性受试者血锌的主要药动学参数AUC0→12、AUC0→∞、Cmax、Tmax、T1/2、 MRT0→12、V/F、CL/F进行独立样本t检验，结果表明:各剂量组的AUC0→12、AUC0→∞、Cmax、Tmax、T1/2、 MRT0→12、V/F和CL/F参数在男女性别间差异无显著性意义(p＞0.05)。
　　 2、进食后给药药动学研究通过非房室模型法估算药代动力学参数，单次空腹和进食高脂、高热能餐后口服75mg聚普瑞锌颗粒后的主要药代动力学参数分别为Tmax（1.81±0.58和1.48±1.34 h）;Cmax(2.13±0.32和1.03±0.24 mg.L-1);AUC0→12(12.38±1.48和8.76±2.55 mg·L-1*h);AUC0→∞（14.61±2.53和31.40±25.36mg·L-1*h）;V/F(30.88±6.51和80.22±25.26L); T1/2(4.18±1.15和22.22±18.13h);CL/F(5.26±0.79和4.35±3.17L·h-1);MRT0→12(4.63±0.27和5.49±0.41h)。
　　 3、多次给药后药动学研究采用非房室模型法估算药代动力学参数，连续口服聚普瑞锌颗粒，在第13次空腹口服聚普瑞锌颗粒75mg后的血锌的主要药动学参数分别为Tmax(1.44±0.57 h),Cmax（2.32±0.56 mg·L-1），AUC0→12(13.61±2.86 mg·L-1*h),AUC0→∞(16.27±3.57 mg·L-1*h),V/F(29.81±7.24 L),T1/2(4.44±1.19h),CL/F（4.89±1.42L·h-1），MRT0→12（4.68±0.31 h），多次给药后平均稳态谷浓度Cmin为(1.03±0.23mg·L-1)，平均稳态浓度Cav为(1.13±0.24 mg·L-1)，多次给药75mg后的波动系数DF值为（1.12±0.21），蓄积因子R值为（1.10±0.87）。
　　 结论:所建立的原子吸收光谱法测定人血浆锌浓度具有选择性强、灵敏度高、稳定性好等特点，可用于聚普瑞锌颗粒的人体药代动力学研究。单次口服75mg、150mg、300mg聚普瑞锌颗粒，各剂量组间Tmax、T1/2和MRT0→12参数差异无显著性意义，AUC0→12、AUC0→∞、Cmax、V/F和CL/F与给药剂量呈线性关系。
　　 考察食物对聚普瑞锌颗粒的影响结果显示:餐前、餐后两组间的Cmax、AUC0→12、MRT0→12和V/F参数存在显著性差异，表明进食后口服聚普瑞锌颗粒可降低锌的吸收。
　　 单次给药与多次给药组间AUC0→12、AUC0→∞、 Cmax、Tmax、T1/2、 MRT0→12、V/F和CL/F参数差异均无显著性意义，表明单次和多次给药的药动学参数无差异，提示多次给药在体内无蓄积。

目录

声明

摘要

英文缩写词对照表

前言

第一章 原子吸收光谱法测定人血浆中锌浓度的方法学研究

1 材料与方法

1．1 仪器与试剂

1．2 光谱条件

1．3 对照品溶液的配制及样品处理方法

2 方法学考察

2．1 线性范围及定量下限

2．2 回收率及精密度

2．3 稳定性考察

3 讨论

4 小结

第二章 聚普瑞锌颗粒在中国健康志愿者体内的药动学研究

1 实验材料

1．1 仪器与试剂

1．2 试验药品

1．3 研究对象与受试者选择

2 试验方法

2．1 研究方案

2．2 生物样品测定方法

2．3 数据处理

3 结果

3．1 受试者口服聚普瑞锌颗粒安全性结果

3．2 实测数据与药动学参数

3．3 统计分析结果

3．4 临床观察结果

4 讨论

4．1 药动学参数男女性别差异

4．2 单次给药与多次给药药动学差异

4．3 餐前、餐后药动学差异

5 结论

参考文献

综述

致谢

发表论文情况