8-甲氧基补骨脂素微乳及其微乳凝胶的构建及体内外评价

摘要

目的：白癜风(vitiligo)是一种自发性色素减退的皮肤病，与牛皮癣同属世界皮肤病顽疾。补骨脂是豆科植物补骨脂（Psoealea corylifolia L.）的果实，有祛白斑增色的作用，可用于治疗白癜风等皮肤顽疾。目前应用于临床的主要是其活性成分8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)，其外用制剂虽然疗效更好，但目前存在的主要问题是治疗时副作用较大。为使药物的有效成分能最大量地保留在靶部位（皮肤表皮层）中而尽量少地进入血液循环，本课题在考察微乳处方稳定性的基础上，构建8-MOP微乳及其微乳凝胶，对其进行体外及在体透皮研究，为开发高效、低毒、方便的白癜风局部外用制剂打下基础。
　　方法与结果：⑴建立了8-MOP含量测定的高效液相色谱法，考察了标准曲线与线性范围、精密度、回收率，结果均符合测定要求。选择了2种助表面活性剂、3种表面活性剂和5种油相按不同比例与水混合制备微乳，考察了不同微乳处方的短期稳定性，选择稳定性最佳的空白处方进行载药，最终选出3个载药微乳处方进行下一步实验。⑵采用改良Franz扩散池和离体乳猪皮肤模型，将稳定性佳的3个载药微乳处方分别与市售溶液剂对比，进行体外经皮渗透实验，探讨了不同处方对药物体外经皮渗透行为的影响。结果显示，以EL35为表面活性剂的处方渗透速率为0.39±0.022μg/h·cm2，渗透时滞为2.5±0.230 h，与溶液组相比均无统计学差异(P＞0.05);但两组的24h单位质量皮肤累积滞留量有显著性差异(P＜0.01)，该处方有最大的相对滞留量，为1.67±0.32。故选择以EL35为表面活性剂的处方为最佳微乳处方，并对其进行体外质量评价。结果显示该处方外观均一、平均粒径为16.50nm，且具有良好的稳定性，满足制剂的要求。⑶以卡波姆940为凝胶基质，甘油和1,2-丙二醇为保湿剂，羟苯乙酯为防腐剂，采用基质形成前加入法制备了药物含量0.1％的8-MOP微乳凝胶，对其进行了一系列体外质量评价，结果符合制剂要求。以8-MOP微乳为对照，对微乳凝胶进行体外经皮渗透及体外释放度研究，结果显示，8-MOP微乳制成微乳凝胶后，渗透速率和体外释放度均未发生改变(P＞0.05)，透皮时滞增加，而皮肤滞留量减少，透过滞留比显著降低(P＜0.01)。⑷以SD大鼠作为实验动物，对0.1％8-MOP微乳、8-MOP微乳凝胶和市售甲氧沙林溶液进行在体透皮实验。于不同时间点眼眶取血，最后一次取血后取下皮肤组织，HPLC-UV法分别测定血浆样品及皮肤样品中的药物含量。结果显示，8-MOP微乳组的AUC(0-24)和AUC(0-∞)均大于溶液组(P＜0.05)，其中，AUC(0-24)是溶液组的2.9倍，同时微乳组的药物皮肤滞留量大于溶液组(P＜0.05)，是后者的4.9倍，即相对提高了滞留量。微乳凝胶组的AUC(0-24)、AUC(0-∞)、Tmax均大于溶液组(P＜0.05)，其AUC(0-24)是溶液组的2.8倍，但二者的药物皮肤滞留量并无统计学差异(P＞0.05)，提示微乳凝胶并无皮肤靶向性，但有一定的缓释效果。
　　结论：体外及在体透皮实验结果均表明，与市售甲氧沙林溶液剂相比，8-MOP微乳能提高药物的滞留透过比，具有一定的皮肤靶向性。制备成微乳凝胶后，经皮渗透行为和体外释放度不发生改变，但药物皮肤滞留量减少，导致制剂没有皮肤靶向性。可考虑将微乳做成喷雾剂直接使用。

目录

声明

摘要

英文缩写词表

前言

1 o／w微乳处方的筛选

1．1 仪器与材料

1．1．1 主要仪器设备

1．1．2 药品与试剂

1．2 方法与结果

1．2．1 8-甲氧基补骨脂素HPLC分析方法的建立

1．2．2 空白微乳处方筛选

1．2．3 载药微乳处方筛选

1．3 讨论

1．4 小结

2 微乳的体外经皮渗透实验及质量评价

2．1 仪器与材料

2．1．1 主要仪器设备

2．1．2 药品与试剂

2．1．3 动物

2．2 方法与结果

2．2．1 8-MOP微乳药物含量测定方法的建立

2．2．2 体外经皮渗透实验

2．2．3 8-MOP微乳(处方8)体外质量评价

2．3 讨论

2．4 小结

3 8-MOP微乳凝胶的构建及其体外经皮渗透研究

3．1 仪器与材料5

3．1．1 主要仪器设备

3．1．2 药品与试剂

3．1．3 动物

3．2 方法与结果

3．2．1 8-MOP徼乳凝胶的制备

3．2．2 8-MOP微乳凝胶体外质量评价

3．2．3 8-MOP微乳凝胶体外经皮渗透实验

3．2．4 体外释放度

3．3 讨论

3．4 小结

4 8-MOP微乳及其微乳凝胶的在体透皮研究

4．1 仪器与材料

4．1．1 主要仪器设备

4．1．2 药品与试剂

4．1．3 动物

4．2 方法与结果

4．2．1 血浆及皮肤中8-MOP浓度测定分析方法的建立

4．2．2 大鼠在体透皮实验

4．2．3 实验结果

4．3 讨论

4．4 小结

全文总结

参考文献

综述 皮肤局部给药微乳的研究进展

攻读学位期间研究成果

致谢