青藤碱不同给药途径在兔血液及关节液中的药动学研究

摘要

目的:采用微透析技术研究肌肉注射和口服给药时青藤碱在兔血液及关节液中的药动学;比较关节局部电致孔和电加热给药时青藤碱在兔血液中的药动学及在关节液中的浓度。
　　方法:采用相对回收率和相对损失率的方法分别考察灌流流速，青藤碱浓度及采样时间对探针体内外回收率的影响，从而确定最优透析条件。将新西兰兔随机分为四组，每组六只，分别肌肉注射、口服、电致孔、电加热给予50mg/Kg的盐酸青藤碱，耳缘静脉取血同时利用微透析收集关节透析液，UPLC-MS/MS法测定样本中青藤碱浓度。
　　结果:探针对青藤碱的回收率随着灌流流速的增大而减小，在21-420ng/mL的浓度范围内探针对青藤碱的回收率基本不变，在13h内探针对青藤碱的回收率相对稳定.当灌流液流速为1.5μL/min时，探针对青藤碱体外平均回收率为22.7％，体内平均回收率为18.7％。肌肉注射给药时青藤碱在兔血液中的药物浓度-时间曲线最佳拟合模型为二室模型，Cmax为9181.67±1884.18ng/mL，T1/2ka为0.15±0.06h，T1/2α为0.77±0.28h，T1/2β为2.40±0.21h。口服给药后青藤碱在兔血液中的药物浓度-时间曲线的最佳拟合模型为一室模型，其中Cmax为2867.5±246.76ng/mL，T1/2ka为0.31±0.10h，T1/2为3.27±0.50h。肌肉注射和口服给药方式下青藤碱在兔关节液中的药物浓度-时间曲线最佳拟合模型均为一室模型，两种给药方式下青藤碱在关节液中的Cmax分别为2764.71±375.70ng/mL和1874.688±477.19ng/mL，Ka分别为5.28±1.86h-1和3.6±0.75h-1，T1/2分别为3.03±0.68h和3.91±1.48h。
　　电致孔给药时青藤碱在血浆中AUC0-∞为3915.038±537.727ng·min/mL是电加热给药的2两倍，Cmax为29.333±4.865ng/mL是电加热给药的3倍。电致孔给药组青藤碱在关节腔中浓度比电加热给药高(75min-315min)，并且在135min内电致孔给药时青藤碱在关节腔中浓度高于其在血液中的浓度。
　　结论:肌肉注射给药时青藤碱在兔血浆中的药物浓度-时间曲线最佳拟合模型为二室模型，在兔关节液中的药物浓度-时间曲线最佳拟合模型为一室模型;口服给药时青藤碱在兔血浆及关节液中的药时曲线最佳拟合模型均为一室模型。肌肉注射给药时青藤碱更快进入血液和关节液，但是两种给药方式下青藤碱在关节液中的的AUC相似，说明两种给药方式下青藤碱在关节液中的曝露量相近。两种给药方式下青藤碱在两种基质中的T1/2都在3h左右。电致孔给药可将青藤碱导入新西兰兔血液及关节液中，与电加热给药相比能够提高青藤碱透皮吸收的速度和程度，并且电致孔给药时青藤碱在关节液中的浓度高于其在血液中的浓度，说明该给药方式可将药物在靶标处富集，但是与肌肉注射和口服给药相比，电致孔给药时青藤碱在血液和关节液中的浓度偏低，如何进一步提高该法透皮给药效率需要进一步的研究。

目录

声明

摘要

英文缩写词表

前言

第一章 UFLC-MS／MS法测定兔血液及关节透析液中青藤碱的浓度

1 主要实验仪器与材料

1．1 仪器

1．2 试剂和药品

2 溶液的配制

3 方法

3．1 色谱条件

3．2 质谱条件

3．3 样本处理

4 实验结果

4．1 专属性

4．2 线性范围和定量下限浓度

4．3 方法回收率和精密度

4．4 基质效应和萃取回收率

4．5 样品稳定性试验

5 讨论

6 小结

第二章 微透析探针对盐酸青藤碱的体外及新西兰兔关节腔内回收率的研究

1 仪器与材料

1．1 实验动物及饲养环境

1．2 仪器与耗材

1．3 试剂及配制

1．4 动物手术

2 回收率实验

2．1 探针对青藤碱体外回收率的测定

2．2 探针对青藤碱体内回收率的测定

3 结果

3．1 不同灌流流速下探针对青藤碱的体内外回收率

3．2 不同浓度时探针对青藤碱体内外回收率

3．3 探针对盐酸青藤碱体内外回收率稳定性

4 讨论

5 小结

第三章 盐酸青藤碱不同给药方式的药动学研究

1 材料与方法

1．1 实验对象及饲养环境

1．2 动物分组

1．3 仪器及试剂

2 试验设计

2．1 探针处理

2．2 动物实验

2．3 血液及微透析样本中青藤碱含量测定

3 统计学分析

4 结果

5 讨论

结论

参考文献

综述 微透析技术应用于外周组织采样的研究进展

致谢

攻读学位期间的研究成果