褪黑素受体激动剂Neu-p11对高糖高脂饮食大鼠胰岛素敏感性的影响

摘要

研究背景和目的：过多的热量摄入会导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗与代谢综合症、2型糖尿病密切相关。褪黑素可以改善高糖高脂饮食诱导的胰岛素受体信号通路障碍，上调其中关键分子的表达。Neu-p11是以色列Neurim PharmaceuticalsLtd.新近研发的一种褪黑素非选择性受体激动剂，具有与褪黑素类似的化学结构。本研究旨在观测高糖高脂对动物胰岛素敏感性的影响及Neu-p11对其是否具有改善作用，并试图探讨其可能的机制。 方法：雄性SD大鼠(南华大学动物实验中心)96只，分笼饲养，随机分为：正常对照组、高糖高脂组、0.1mg/kg Neu-p11组、1mg/kg Neu-p11组和10mg/kgNeu-p11组、4mg/kg褪黑素组，每组16只。除正常对照组饲以普通饲料外，其他组均以高糖高脂喂养。监测大鼠摄食量及体重的变化。每月末尾部取血检测各项血指标。喂养5个月后，每组选取胰岛素敏感性低的大鼠12只，进行药物治疗，每日17:00_-18:00予以药物腹腔注射，正常对照组和模型组均每日同时间腹腔注射等量的生理盐水。药物给予12周，每月末尾部取血检测各项血指标，并分别于给药前和给药后期进行OGTT试验，给药末期再进行一次胰岛素敏感性实验。12周后断头处死动物，以Real time PCR分析肝脏、骨骼肌、脂肪组织MT1和MT2的表达，western blot检测IRS及其磷酸化表达以及SIRT1在肝脏、骨骼肌、脂肪组织的表达。 结果：高糖高脂可以诱发大鼠胰岛素抵抗，Neu-p11能显著降低高糖高脂喂养动物体重增长，并降低血浆葡萄糖、TG、和TG/HDL-C比值，升高HDL-C，但对TC不具有影响，纠正动物糖耐量减低，对高糖高脂诱发的胰岛素抵抗有明显的改善作用。而且，Neu-p11上调了胰岛素抵抗大鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织MT1和MT2 mRNA的表达，并上调IRSβ亚基的磷酸化及SIRT1的表达。 结论： Neu-p11可以改善高糖高脂诱导的糖脂代谢紊乱，改善机体胰岛素敏感性； Neu-p11经由MT1和/或MT2介导上调IRSβ亚基的磷酸化及SIRT1的表达。