白杨素水杨酸酯类衍生物的合成及其对肝癌和胃癌细胞活性的研究

摘要

目的：为增强黄酮类化合物白杨素的抗癌活性，本课题以白杨素为先导化合物，设计并合成一类白杨素水杨酸酯酚醚类衍生物，并对其抗癌活性进行了初步的探讨，以期待得到具有更高效、低毒的抗癌先导化合物，为研究探索开发新的抗癌药物提供理论依据
　　方法：本课题选用具有较好抗癌活性的天然黄酮类化合物白杨素作为先导化合物，通过醚化反应以不同长度的二溴烷烃作为中间碳链，偶联不同的水杨酸甲酯或水杨酸乙酯化合物，合成了一系列白杨素水杨酸酯类衍生物。采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测所合成的白杨素水杨酸酯类衍生物对体外培养的人胃癌MGC-803细胞及人肝癌HepG2细胞增殖的抑制作用。
　　结果：本文通过在黄酮类化合物白杨素的7位活性羟基上以不同长度的碳链作为中间链偶联一系列不同的含卤素水杨酸酯化合物，设计合成了一系列白杨素偶联水杨酸酯类衍生物，得到了共计18个未见文献报道的新化合物。所有目标化合物结构均通过熔点、核磁共振氢谱、质谱表征确认其结构。MTT法对所合成白杨素偶联水杨酸酯类衍生物的细胞增殖实验结果表明，白杨素水杨酸酯类化合成对HepG2细胞和MGC-803细胞增殖有不同程度的抑制作用，合成的白杨素水杨酸酯类衍生物5c、6a、6c、7a、7c、8b、9a、9b对HepG2细胞的生长活性具有较好的抑制作用，均超过阳性对照药物5-FU。化合物5a、6b、6c、9b、10a、10b对MGC-803细胞的抑制增殖作用较好，这6个白杨素水杨酸酯衍生物强于母体化合物白杨素。其中化合物6c、10a、10b对MGC-803细胞的抑制增殖作用强于阳性对照药物5-FU。
　　结论：本课题设计合成了18个未见文献报道的白杨素水杨酸酯类衍生物，初步评估了所合成的白杨素水杨酸酯类衍生物的抑制细胞增殖作用，部分化合物展现良好的抗癌活性，对于进一步开发白杨素类抗癌药物提供了新的思路。

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第1章 引 言

1.1 白杨素的结构、理化性质及来源

1.2 白杨素的药理活性研究进展

1.2.1 白杨素抗氧化作用

1.2.2 白杨素抗焦虑作用

1.2.3 白杨素抗炎作用

1.2.4 白杨素心血管保护作用

1.2.5 白杨素抗病毒作用

1.2.6 白杨素抗肿瘤活性及其机制

1.3 白杨素的生物药效学及毒性

1.4 白杨素衍生物合成研究进展

1.4.1 白杨素衍生物抗炎作用

1.4.2 白杨素衍生物作为NO供体

1.4.3 白杨素衍生物抗菌活性

1.4.4 白杨素衍生物抗病毒活性

1.4.5 白杨素衍生物抗氧化活性

1.4.6 白杨素衍生物抗肿瘤活性

第2章 白杨素水杨酸酯类衍生物目标分子设计

第3章 白杨素水杨酸酯类衍生物的合成实验操作

3.1 主要仪器和试剂

3.1.1 试剂

3.1.2 仪器

3.2 7-Ο-溴烷基白杨素的合成

3.2.1 化合物7-Ο-溴乙基白杨素（2）的合成

3.2.2 化合物7-Ο-溴丙基白杨素（3）的合成

3.2.3 化合物7-Ο-溴丁基白杨素（4）的合成

3.3 白杨素水杨酸甲酯类衍生物的合成

3.3.1 化合物 2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯（5a）的合成

3.3.2 化合物 5-氯-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯（5b）的合成

3.3.3 化合物 5-溴-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯（5c）的合成

3.3.4 化合物7-(3-溴丙氧基)-5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-4-酮（6a）的合成

3.3.5 化合物 5-氯-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯（6b）的合成

3.3.6 化合物 5-溴-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯（6c）的合成

3.3.7 化合物 2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸甲酯（7a）的合成

3.3.8 化合物 5-氯-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸甲酯（7b）的合成

3.3.9 化合物 5-溴-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸甲酯（7c）的合成

3.4 白杨素水杨酸乙酯类衍生物的合成

3.4.1 化合物 2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯（8a）的合成

3.4.2 化合物 5-氯-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯（8b）的合成

3.4.3 化合物 5-溴-2-(2-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯（8c）的合成

3.4.4 化合物 2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸乙酯（9a）的合成

3.4.5 化合物 5-氯-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸乙酯（9b）的合成

3.4.6 化合物 5-溴-2-(3-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丙氧基)苯甲酸乙酯（9c）的合成

3.4.7 化合物 2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸乙酯（10a）的合成

3.4.8 化合物5-氯-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸乙酯（10b）的合成

3.4.9 化合物5-氯-2-(4-((5-羟基-4-酮-2-苯基 -4H-苯并吡喃酮-7-基)氧基)丁氧基)苯甲酸乙酯（10c）的合成

第4章 白杨素水杨酸酯类衍生物的抗癌活性研究

4.1 主要仪器和试剂

4.2 实验方法

4.2.1 MTT实验化合物溶液的配置（以化合物1白杨素为例）

4.2.2 MTT比色测定

4.3 实验结果

第5章 全文总结

参考文献

综述：白杨素抗癌作用机制研究进展

攻读硕士学位期间的科研成果

致谢