西洋参茎叶和果实总皂苷对APAP诱导肝损伤的保护作用及作用机制

摘要

西洋参（Panax quinquefolium L.）系五加科（Araliaceae）人参属多年生草本植物;其根及根茎广泛应用于药物;保健品以及膳食已有300年的历史。西洋参主含有皂苷类、糖类、聚炔类、脂肪酸类、氨基酸类、甾醇类、黄酮类、无机元素类及挥发油类等活性成分;其中人参皂苷是其发挥药理作用的主要活性物质。研究发现：与地下部分一样;西洋参茎叶以及果实亦具有多种药理活性;其中西洋参茎叶总皂苷在提高机体免疫力、抗心肌缺血、抗肿瘤、降血糖、降血脂提高认知方面具有很好的药理活性。西洋参果实在抗肿瘤、心肌保护、降血糖、抗氧化和增强大脑记忆力等方面表现了良好的治疗效果。 多年来;研究者对西洋参的研究主要集中在根及根茎上;而对其非传统用药部位—茎叶以及果实的研究却很少;为了充分利用西洋参地上部分资源;提升西洋参产业的经济价值;本论文对西洋参茎叶以及果实生物活性进行了较为深入的研究。 据统计：当前药物引起的肝损伤已经超过病毒性肝炎成为急性肝损伤（ALF）的主要原因;并且比其他原因更为常见。其中;由对乙酰氨基酚（Acetaminophen; APAP）诱导的肝毒性是最为严重且常见的药物诱导肝损伤的重要诱因;约占所有ALF病例的50％左右。鉴于人参皂苷类成分具有良好的肝保护活性;深入探讨西洋参茎叶以及果实对APAP诱导的肝损伤的研究具有一定的现实意义。 首先;我们探讨了西洋参茎叶皂苷（ Saponins from the leaves of Panax quinquefolium; PQS）对APAP致肝损伤的保护作用及分子机制。通过建立APAP诱导的急性肝损伤模型;将雄性ICR小鼠随机分为空白（Normal）组、APAP组、APAP+PQS（150mg/kg和300mg/kg）;每组8只。PQS连续灌胃给药7天;每天1次;末次给药1h后;除空白组外所有小鼠一次性按250mg/g计量腹腔注射APAP造模。结果表明：PQS预处理显著的抑制了由APAP引起的血清中谷丙转氨酶（GPT）、谷草转氨酶（GOT）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）水平的升高。与此同时;我们检测了肝组织中丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）、4-羟基壬烯醛（4-HNE）和超氧化物歧化酶（SOD）的水平;结果表明 PQS 处理后均产生明显的改善作用。免疫组织化学染色分析表明：PQS 预处理能够明显抑制促炎症因子环氧合酶-2（COX-2）和一氧化氮合酶（iNOS）的过表达。此外;免疫蛋白印迹（Western Blot）分析表明预处理后;PQS明显得抑制了肝细胞凋亡蛋白Bax和Caspase-3;并增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平。组织病理学分析亦证实了PQS显著的改善了APAP的肝毒性。通过以上的数据;我们可以发现PQS可能是一种潜在抵抗APAP诱导肝损伤的治疗替代药物。 其次;基于PQS的研究结果;我们同样地建立APAP诱导的肝损伤模型;探讨西洋参果总皂苷（American Ginseng Berry; AGB）对APAP诱导的肝损伤的保护作用及分子机制;并发现新的作用机制。结果表明：AGB 预处理能够明显得改善 APAP 诱导的肝损伤;其主要表现为能够明显降低 GPT、GOT、TNF-α和IL-1β的水平。Western Blot分析表明;AGB预处理抑制了肝组织中TNF-α和核转录因子-κB（NF-κB p65）蛋白表达水平;同时;降低了细胞色素-c（cytochrome c）、Bax和半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（Caspases）信号通路相关蛋白的表达;并升高了Bcl-2蛋白含量的表达。此外;AGB预给药能够明显降低SOD、4-HNE、CYP2E1和MDA水平。相反;与模型组相比;AGB能够明显抑制GSH的耗竭。此外;组织病理学研究亦表明AGB预处理抑制了APAP诱导的肝细胞毒性。综上所述;预处理AGB拮抗APAP肝毒性的作用可能部分通过抑制氧化应激;炎症反应和caspase-3/-8/-9凋亡信号通路而实现的。 综上所述;我们的研究证明：西洋参茎叶以及果实总皂苷能够通过恢复机体抗氧化酶的活性、抑制脂质过氧化、改善炎症反应和抗细胞凋亡与坏死而有效地拮抗由APAP引起的小鼠急性肝损伤。同时;西洋参茎叶以及果实安全有效;廉价易得;是一个很好的治疗肝病的候选药物。

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