无膦钯催化Heck反应合成二苯烯型类维A酸

摘要

类维生素A酸(类维A酸)是一种非类固醇小分子激素，目前的研究表明其在维持上皮细胞生长、分化和增殖有重要的调节作用，可用于粉刺、皮癣等多种皮肤病的治疗。同时将其应用于肿瘤的预防和治疗也成为近年来医药领域的热点。类维A酸受体(RAR)和类维A酸X受体(RXR)是配体依赖的转录因子，研究表明类维A酸是通过与之结合并激活受体而表现活性并发挥作用的。因而寻找结构稳定的，具有受体选择性的类维A酸引起化学家的极大兴趣。
　　 本论文主要进行具有潜在受体选择性的新型二苯烯类retinoids结构设计和合成方法研究，并开发了一个重要医药中间体沙坦联苯的合成工艺，取得了以下两方面的研究结果：
　　 第一：考察了以二环己基胺作配体的无膦钯催化Heck反应条件，建立起一种新型的无膦钯催化Heck反应体系。应用该体系可高收率(72[％]～84[％])，高立体选择性(83[％]～95[％])合成二取代和三取代二苯烯类化合物。本文以2,4,5-三甲氧基苯乙烯、α-细辛脑为原料，合成了4个尚未见文献报道的二苯烯型类维A酸前体甲酯(3a,3b,4a,4b)，并且在温和的水解体系(LiOH，THF:H2O =5:1)下顺利得到了它们的水解产物类维A酸(5a,5b,6a,6b)。
　　 第二：开发了一个沙坦联苯的高效的两步合成工艺，总产率达67[％]。这条工艺具有以下几个特点：(1)使用MnCl2为偶联反应的催化剂，避免了昂贵的钯催化剂的使用，大大降低了成本；(2)MnCl2催化的偶联反应可以使带活化基团(CN，CH=NR，oxazoline)的氯代芳烃顺利的发生偶联反应，并可有效的保护-CN；(3)通过对反应中各种副产物成因的分析，有依据的对反应条件进行了了优化；(4)对产品的纯化工艺做了改进，提出了一个分步结晶法的提纯工艺，此方法避免了成本较高的柱色谱纯化，以及能耗较高的减压蒸馏方法。
　　 本论文共合成化合物12个，其中未见文献报道的retinoid分子8个。用核磁氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)、红外光谱(IR)和质谱(MS)对所合成的化合物进行了结构表征与确认，并对其结构基团进行了归属。