巯嘌呤键连卟啉抗癌药物的合成、表征及生物活性研究

摘要

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见疾病和多发病。肿瘤的治疗有手术治疗、放射治疗、免疫治疗、以及发展迅速的光动力治疗等多种治疗方式，但化疗仍是一个最主要的和不可替代的治疗方式。传统的抗肿瘤药物是通过各种途经给药后，达到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作用。这种治疗方法最大的缺陷是缺乏选择性，因此会产生很大的毒副作用。卟啉对癌细胞具有特殊的亲合作用。而核苷家族的嘌呤类药物是临床上经常使用的一类抗癌药物，但是由于巯嘌呤存在明显的用药耐药性和造血系统毒性，严重的毒副作用使它的临床使用价值难以完全体现。如果把它们链接起来就有可能得到具有对癌细胞有定位作用的“靶向药物”而提高此类药物的疗效。降低药物的毒副作用。获得此类药物的关键是化合物的设计合成，合成方法的简便易行与否直接影响其以后的应用。 本论文重点研究此类化合物的合成方法及目标分子的抗癌活性。本文以合成新的抗癌药物为目的，根据药物设计原理中有两种重要的方法(类似物的设计和拼合原理)，设计并合成了7种巯嘌呤卟啉并对其生物活性进行初步的探讨。具体内容如下： 1．设计并合成了七种新型卟啉负载的巯嘌呤类抗癌药物。所有化合物均经过必要的结构表征确证了其结构。 2．根据药物设计原理中的两种重要方法：类似物的设计和拼合原理。利用对羟基苯基卟啉和巯嘌呤分子结构的特点，以1，2—二溴乙烷为桥简单方便的将巯嘌呤药物分子链接到了导体卟啉上，方法简单，原料易得，产率较高，后处理较方便。为以后以卟啉为导体合成具有集中药效的新型药物提供了研究基础。 3．采用MTT比色法，以巯嘌呤和血卟啉作为阳性对照组所进行的抗癌活性研究表明所合成的目标卟啉化合物对白血病细胞(Jurkat)，肝癌细胞(BEL—7402)具有较好的抗癌活性，其中三、四取代巯嘌呤卟啉的抗癌活性最好，其IC50为6μg/ml左右。所合成的巯嘌呤卟啉的抗癌活性比单纯使用负载卟啉或药物分子的活性有了较大的提高，并且拓展了药物的作用范围，对活力极高的乳腺癌细胞也有比较好的抗癌活性。

目录

文摘

英文文摘

声明

第1章 绪 论

1.1巯嘌呤键连卟啉抗癌药物的研究意义

1.2具有细胞富集作用和抗癌活性的卟啉化合物的合成方法

1.2.1以吡咯为原料合成具有富集作用和抗癌活性的卟啉化合物

1.2.2以卟啉为原料合成具有抗癌活性的卟啉药物的合成方法

1.3用于治疗癌症的卟啉化合物的研究进展

1.3.1卟啉抗癌的光动力学的作用机理

1.3.2卟啉类抗癌药物在体内的代谢

1.3.3卟啉的富集作用和用作抗癌药物光敏剂的历史和现状

1.4巯嘌呤抗癌药物的研究概况

1.4.1巯嘌呤的抗肿瘤机理

1.4.2巯嘌呤在体内的代谢

1.4.3具有抗癌活性的巯嘌呤衍生物的研究进展

1.5卟啉键连抗癌药物的研究概况

1.6抗癌药物的活性测试

1.6.1细胞的培养

1.6.2抗癌药物在不同细胞周期中的活性

1.6.3体外药物抗癌活性常用的检测方法

1.7本研究工作的目的、特点及内容

第2章巯嘌呤键连卟啉的分子设计和合成路线

2.1巯嘌呤键连卟啉抗癌药物的分子设计原理

2.2巯嘌呤键连卟啉抗癌药物的合成路线设计

2.2.1以吡咯为原料合成

2.2.2以S取代溴乙烷基巯嘌呤为中间体合成

2.2.3以修饰的卟啉为中间体合成

2.2.4巯嘌呤键连卟啉的全合成路线

第3章实验部分

3.1仪器与试剂

3.1.1仪器

3.1.2试剂

3.2羟基卟啉的合成

3.3中间体溴代卟啉化合物的合成

3.3.1 Meso-5-[4-(2-溴-乙烷氧基)苯基]-10,15,20-三苯基卟啉的合成(a1)

3.3.2 Meso-5-[4-(2-溴-乙烷氧基)苯基]-10,15,20-三(对甲氧基苯基)卟啉的合成(a2)

3.3.3 Meso-5-[4-(2-溴-乙烷氧基)苯基]-10,15,20-三(对羟基苯基)卟啉的合成(a3)

3.3.4 Meso-5,15-二[4-(2-溴-乙烷氧基)苯基]-15,20-二(对羟基苯基)卟啉的合成(a4)

3.3.5 Meso-5,10-二[4-(2-溴-乙烷氧基)苯基]-10,20-二(对羟基苯基)卟啉的合成(a5)

3.3.6 Meso-5,10,15-三[4-(2-溴-乙烷氧基)苯基]-20-(对羟基苯基)卟啉的合成(a6)

3.3.7 Meso-5,10,15,20-四[4-(2-溴-乙烷氧基)苯基]卟啉的合成(a7)

3.4巯嘌呤键连卟啉抗癌药物的合成

3.4.1 Meso-5-[4-(2-巯嘌呤基-乙烷氧基)苯基]-10,15,20-三苯基卟啉的合成(A1)

3.4.2 Meso-5-[4-(2-巯嘌呤基-乙烷氧基)苯基]-10,15,20-三(对甲氧基苯基)卟啉的合成(A2)

3.4.3 Meso-5-[4-(2-巯嘌呤基-乙烷氧基)苯基]-10,15,20-三(对羟基苯基)卟啉的合成(A3)

3.4.4 Meso-5,15-二[4-(2-巯嘌呤基-乙烷氧基)苯基]-15,20-二(对羟基苯基)卟啉的合成(A4)

3.4.5 Meso-5,10-二[4-(2-巯嘌呤基-乙烷氧基)苯基]-10,20-二(对羟基苯基)卟啉的合成(A5)

3.4.6 Meso-5,10,15-三[4-(2-巯嘌呤基-乙烷氧基)苯基]-20-三(对羟基苯基)卟啉的合成(A6)

3.4.7 Meso-5,10,15,20-四[4-(2-巯嘌呤基-乙烷氧基)苯基]卟啉的合成(A7)

3.5 MTT比色法测定巯嘌呤键连卟啉抗癌药物的抗癌活性

第4章合成讨论

4.1羟基卟啉的合成方法

4.2芳香醛取代基对合成卟啉的影响

4.3溴乙烷基卟啉的合成

4.4巯嘌呤键连卟啉抗癌药物的合成

第5章巯嘌呤键连卟啉体外抗癌活性测试结果及分析

5.1化合物对细胞的生长抑制率

5.2巯嘌呤键连卟啉对细胞的生长抑制率与药物浓度关系图

5.3巯嘌呤卟啉化合物及对照药物的测试结果分析

结 论

参考文献

致 谢

附录