多功能介孔硅纳米材料的设计及其用于靶向药物释放的研究

摘要

介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)作为一种无机纳米材料，具有生物相容性好、比表面大、孔结构可调等优良特性，在药物释放领域得到越来越广泛的关注。迄今为止，尽管有大量关于刺激响应介孔硅载药体系的相关报道，但是涉及高效靶向诱导释放和即时监控药物释放的方法研究并不多。因此，本论文主要以介孔二氧化硅纳米颗粒为药物载体，以实现药物的高效靶向释放及对药物释放过程的即时监控为目的，主要开展以下两方面的工作:
　　(1)基于双氧水响应的多功能介孔硅纳米载体药物释放体系
　　本章设计了一种对乳腺癌细胞有特异性识别作用，并且能够通过乳腺癌细胞产生的过量双氧水(H2O2)诱导释放的一种多功能介孔硅纳米载药体系。我们首先在修饰了核酸适配子AS1411的介孔硅纳米颗粒孔道内部装载抗癌药物紫杉醇和二茂铁（作为芬顿反应催化剂），通过3，4，9，10-苝四甲酸二酐衍生物的季铵盐（dimer-PTCDA）与AS1411的静电作用实现堵孔。当纳米载体靶向运载到乳腺癌细胞并发生吞噬作用后，细胞内过量的双氧水能够在二茂铁的催化作用下，通过芬顿反应产生氢氧负离子及活性氧，而活性氧经氧化反应可以有效的切断修饰在介孔硅表面的AS1411，则使3，4，9，10-苝四甲酸二酐衍生物季铵盐与AS1411发生解离而实现药物的开孔释放。这种既具有癌细胞靶向性又能通过细胞内特定物质诱导释放的载药体系能够显著增强药效，且能有效减小药物分子对正常细胞的毒副作用。当我们对AS1411进行染料标记时，该体系还能实现对药物释放过程的即时监控。
　　(2)基于光诱导多功能靶向介孔硅纳米载药释放体系
　　本章设计了一种通过环糊精(CD)与偶氮苯的主客体作用实现闭孔，同时对人急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞（CCRF-CEM细胞）具有靶向作用的介孔硅纳米载药体系。我们首先在修饰有β-环糊精的介孔硅孔道内部装载模拟药物分子-对羟基肉桂酸(CA)，然后利用标记有核酸适配子Sgc8c的偶氮苯与β-环糊精的包络作用实现堵孔。当载体靶向运输到癌细胞表面，Sgc8c与细胞膜表面受体特异性结合，在365nm紫外光照及细胞膜表面靶向分子受体的双重作用下，偶氮苯分子离开环糊精空腔实现药物释放。该体系借助核酸适配子-受体作用，有望缩短紫外光照时间，减小长时间紫外光照对正常机体的损伤。

目录

声明

摘要

本文所用英文缩略词表

第1章 绪论

1．1 引言

1．2 介孔硅纳米材料

1．2．1 介孔硅纳米材料简介

1．2．2 介孔硅纳米材料的制备及其修饰

1．3 介孔硅纳米材料在药物释放领域的应用

1．3．1 介孔硅纳米材料刺激响应可控药物释放

1．3．2 介孔硅纳米材料靶向性药物释放

1．3．3 介孔硅纳米材料可视化药物释放

1．4 本论文的构建思路

第2章 基于双氧水响应的多功能介孔硅纳米载体药物释放体系

2．1 前言

2．2 实验部分

2．2．1 主要试剂和仪器

2．2．2 PTCDA衍生物的合成

2．2．3 功能化介孔硅的修饰及表面连接DNA

2．2．4 药物装载堵孔及可视化释放

2．2． 5 纳米载药体系对MCF-7细胞毒性考察

2．2．6 纳米载药体系靶向性研究

2．2．7 纳米载药体系在细胞内可视化释放研究

2．3 结果和讨论

2．3．1 双氧水诱导释放体系的作用机理研究

2．3．2 PTCDA衍生物的表征

2．3．3 介孔硅及功能化介孔硅纳米颗粒的表征

2．3．4 双氧水诱导释放可行性研究

2．3．5 双氧水诱导药物释放研究

2．3．6 纳米载药体系的靶向性与细胞吞噬行为

2．3．7 纳米载药体系的细胞毒性行为

2．4 小结

第3章 基于光诱导靶向多功能介孔硅纳米载药体系

3．1 前言

3．2 实验部分

3．2．1 主要试剂与仪器

3．2．2 β-环糊精衍生物的合成

3．2．3 异氰酸酯基介孔硅的修饰

3．2．4 环糊精功能化介孔硅纳米材料的合成

3．2．5 染料装载及其释放过程

3．2．6 纳米载药体系细胞毒性考察

3．2．7 纳米载药体系靶向性与细胞吞噬作用研究

3．3 结果和讨论

3．3．1 光诱导药物释放体系的作用机理研究

3．3．2 β-环糊精衍生物的表征

3．3．3 介孔硅及功能化介孔硅纳米颗粒的表征

3．3．4 光诱导染料释放行为研究

3．3．5 纳米材料靶向性及细胞吞噬行为考察

3．3．6 纳米载药体系细胞毒性行为

3．4 小结

结论与展望

参考文献

附录1 攻读学位期间所发表的学术论文

附录2 各化合物的核磁与质谱图

致谢