2-（噻唑-2-基）亚氨基-5-亚苄基噻唑啉酮的合成与NA抑制活性

摘要

流感是一种由流感病毒引起的可在全球范围内迅速传播并且严重影响人类健康的流行性疾病。目前，以神经氨酸酶（NA）为作用靶点的神经氨酸酶抑制剂（NAIs）是应用最为广泛的抗流感病毒药物，代表药物有奥司米韦、扎那米韦和帕拉米韦等。流感病毒具有惊人的变异速度，大量研究发现许多病毒株对已有药物产生了不同程度的耐药性。因此，新型高效的抗流感病毒药物亟待开发。
　　针对SA活性位点和430-cavity，结合计算机辅助（Pymol和LeDock软件）设计了系列具有噻唑母核结构的双位点 NAIs。选择以2-(噻唑-2-基)亚氨基噻唑啉-4-酮为母体，噻唑环上引入能与 SA活性中心作用的叔丁基、溴和1，2，4-三氮唑环，末端引入能与430-cavity作用的取代芳基，中间以2-亚氨基噻唑啉-4-酮作为连接臂，利用噻唑啉-4-酮环较好的刚柔性，对分子中各部分药效团起到一定的固定支撑作用。
　　以3个5-取代-4-叔丁基噻唑-2-胺为原料，分别经氯乙酰化后，再与硫氰酸盐发生环合得到3个2-[(5-取代-4-叔丁基噻唑-2-基)亚氨基]噻唑啉-4-酮，后者分别在醋酸钠/乙酸缓冲体系中与不同芳醛缩合得到42个2-(噻唑-2-基)亚氨基-5-亚苄基噻唑啉-4-酮。含硝基的目标化合物在铁粉-冰醋酸-二氯甲烷-水体系中还原得到6个氨基化合物，反应条件温和，选择性高，后处理简单。氨基化合物的乙酰化反应选用乙酰氯为酰化试剂、乙酸为溶剂，得到6个乙酰氨基化合物。新化合物通过1H NMR，13C NMR，EI-MS进行了结构确证。
　　对新化合物进行了流感病毒A/PR/8/34（H1 N1）神经氨酸酶的抑制活性初筛，考察了样品在40μg/mL时对NA抑制活性，并对酶抑制率大于50％的样品进行复筛得到IC50值。大部分化合物对NA有中等到强的抑制活性，其中，优选化合物4r、6c、6q和6r对NA的IC50（μM）值分别是26.93、29.87、21.45和29.68。构效关系表明：噻唑环上5-位取代基为1，2，4-三氮唑环，芳环取代基为氨基和乙酰氨基时活性最好。

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第1章 绪论

1.1 抗流感药物及神经氨酸酶抑制剂研究

1.2 噻唑及噻唑啉酮衍生物的研究进展

1.3 课题的选择及研究内容

第2章 2-(4-叔丁基噻唑-2-基)亚氨基-5-亚苄基噻唑啉-4-酮的合成

2.1 引言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 小结

第3章 2-[(5-溴-4-叔丁基噻唑-2-基)亚氨基]-5-亚苄基噻唑啉-4-酮的合成

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 小结

第4章 2-{[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]亚氨基}-5-亚苄基噻唑啉-4-酮的合成

4.1 引言

4.2 实验部分

4.3 结果与

4.4结构表征

4.5 小结

第5章 NA抑制活性研究

5.1 NA抑制活性测试

5.2 活性评价

5.3 分子对接

5.4 结构优化与展望

5.5 小结

结论

参考文献

附录A 攻读硕士期间发表的论文和专利

附录B 新化合物一览表

附录C 部分新化合物 1H NMR谱图

致谢