n-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物的合成与抗肿瘤活性

摘要

N-（噻唑-2-基）酰胺衍生物抗肿瘤活性的研究一直是国内外学者关注的热点。含胺和氮杂环的生理活性物质大量存在于自然界，即所谓“没有氮就没有生物活性”。含氮杂环化合物以其独特的生物活性和低毒性，常被用作医药和农药的结构单元，其中，含哌啶、吗啉和哌嗪等六元饱和氮杂环的化合物在抗肿瘤药物研究领域中的应用尤为广泛。
　　本文以N-[4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-基]脂肪酰胺为先导化合物，在其酰胺键的烷基部分插入NH基，经碳链延长、环合、生物电子等排体替换等方式，设计合成N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-（烷氨基）乙酰胺和N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-（氮杂环）乙酰胺。具体以三种4-叔丁基-5-苄基-2-氨基噻唑为原料，经氯乙酰化后，分别与一级胺和二级胺等脂肪胺以及哌啶、吗啉和哌嗪同系物等氮杂环，在吡啶作缚酸剂，四氢呋喃为溶剂，投料摩尔比为1∶2条件下发生亲核取代反应，共计合成56个新化合物，化合物结构经1HNMR和13C NMR进行了确证。
　　对新化合物就A549、Hela和MCF-7三种癌细胞进行体外抗肿瘤活性测试，测试结果表明，对于N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-（烷氨基）乙酰胺，当R为甲基、乙基或正丁基时，化合物对Hela和MCF-7的抑制活性与阳性对照物5-氟尿嘧啶相当或优于阳性对照物;对于N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-（氮杂环）乙酰胺，当氮杂环为哌嗪或N-烷基哌嗪时，化合物对Hela和MCF-7的抑制活性均优于阳性对照物;当氮杂环为N-苯基哌嗪或N-(4-羟基苯基)哌嗪时，化合物对Hela的抑制活性优于阳性对照物，但对MCF-7无抑制活性。
　　对优选化合物进行了AO/EB双染和细胞周期实验，验证了该类化合物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机理。其中，化合物B17可抑制Hela细胞有丝分裂在G1期，还可抑制A549细胞有丝分裂在S期，抗癌谱广，具有进一步开发研究的价值。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 N-(5-苄基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其抗肿瘤活性的研究进展

1．2 氨基酰胺类化合物抗肿瘤活性的研究进展

1．2．1 烷氨基酰胺类化合物抗肿瘤活性研究进展

1．2．2 哌嗪酰胺类化合物抗肿瘤活性研究进展

1．3 课题的选择及研究内容

1．3．1 课题的选择

1．3．2 研究内容

第2章 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-(烷氨基)乙酰胺的合成

2．1 引言

2．2 实验部分

2．2．1 仪器与试剂

2．2．2 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-氯乙酰胺(D1～D3)的合成

2．2．3 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-(烷氨基)乙酰胺(A1～A26)的合成

2．3 结果与讨论

2．3．1 氯乙酰化反应

2．3．2 氯乙酰胺的亲核取代反应

2．4 小结

第3章 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-(氮杂环)乙酰胺的合成

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 仪器与试剂

3．2．2 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-(哌啶基)乙酰胺(B1～B3)的合成

3．2．3 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-(吗啉基)乙酰胺(B4～B6)的合成

3．2．4 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-(哌嗪基)乙酰胺(B7～B30)的合成

3．3 结果与讨论

3．3．1 氯乙酰胺的亲核取代反应

3．3．2 结构表征

3．4 小结

第4章 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物的抗肿瘤活性

4．1 抗肿瘤活性测试

4．1．1 实验原理

4．1．2 实验方法

4．2 抗肿瘤活性评价

4．2．1 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-(烷氨基)乙酰胺(A1～A26)的抗肿瘤活性评价

4．2．2 N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)-2-(氮杂环)乙酰胺(B1～B30)的抗肿瘤活性评价

4．2．3 优选化合物的抗肿瘤活性评价

4．3 小结

结论

参考文献

攻读硕士期间发表的论文和专利

附录

致谢