新型含金刚烷结构缺氧诱导因子-1抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

摘要

在肿瘤细胞缺氧的情况下，缺氧诱导因子-1（HIF-1）具有关键的调节作用，使肿瘤细胞顺应缺氧的环境。目前，缺氧诱导因子-1是抗肿瘤药物研究的重要靶点。已经发现了很多缺氧诱导因子-1抑制剂。其中，一些含金刚烷结构的化合物可以作为缺氧诱导因子-1抑制剂。
　　1.对化合物3-(4-羟苯基)金刚烷-1-羧酸的羧基部分和酚羟基部分进行结构修饰，合成了一类新型的含金刚烷结构单元的3-(4-羟苯基)金刚烷-1-羧酸衍生物9个，在合成这类化合物的过程中，合成了10个重要的中间体化合物。
　　2.以化合物4-(1-金刚烷基)苯酚为骨架，对其苯酚环进行结构修饰，合成了新型的包含金刚烷结构单元的4-(1-金刚烷基)苯酚衍生物4个，在合成这类化合物的过程中，合成了7个中间体化合物。
　　3.另外，以1-金刚烷羧酸为原料探究了具有金刚烷结构单元的金刚烷羧酸衍生物的合成方法及实验条件。
　　化合物的结构是由核磁氢谱、碳谱、红外光谱及质谱确定的。
　　利用荧光素酶报告基因的方法，检测了这些化合物作为缺氧诱导因子-1抑制剂的潜能，得到了一些对缺氧诱导因子-1有抑制作用的抑制剂。并且，大部分合成的化合物在可以有效抑制缺氧诱导因子-1活性的浓度下，没有明显的细胞毒性。对合成的化合物进行了结构活性分析。在缺氧的条件下，具有吲哚基团含金刚烷结构单元的化合物20a可以作为肝癌细胞中缺氧诱导因子-1有效的抑制剂。而且，细胞毒性非常小（IC50=0.02μM）。这些化合物的合成可能会给新的抗肿瘤药物的研发提供一些有价值的信息。