非洛地平和磷酸奥司他韦中相关杂质的合成

摘要

药品是特殊的商品，国家对于药品的质量有着严格的标准。药物中任何影响药物纯度的物质均称为杂质，而这些杂质在药品中的存在是不可避免的，而且对于杂质的控制是药品安全保证的关键。本课题对于非洛地平(Felodipine)和磷酸奥司他韦(Oseltamivir phosphate)中的杂质进行了合成研究，取得了不错的实验结果。
　　非洛地平((±)-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯)是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞药,具有高度的血管选择性和显著降低血压及总外周阻力的作用，临床上广泛用于治疗高血压症。中国药典(2010)收载了该品种的质量标准，但仅对杂质A（2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯）进行了控制，但未对杂质B（2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯）和杂质C（2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯）进行控制。而欧盟药典7.8版对杂质A、B、C均进行了控制.因此对非洛地平中三个杂质进行合成和结构鉴定，对该品种的生产、检验、贮存等均有现实意义。
　　在杂质A的合成中，通过对催化体系的筛选，选用了较温和的氧化条件，产物能使用普通的重结晶方法纯化。
　　在杂质B、C的合成中，首先模拟氨基巴豆酸乙酯变质后的合成条件，得到了杂质B、C，所得产物经H-NMR确证，验证了杂质产生的机理，提示第一步产物应纯化后再进行环合，氨基巴豆酸乙酯应严格控制其贮存条件，避免水解。然后对其工艺进行优化，以左旋乳酸乙酯水溶液为溶剂，在可见光引发下，可高收率地得高纯度的杂质B、C，在常温下反应，操作简单，收率远高于此前文献报道的方法。
　　本文还研究了磷酸奥司他韦中的杂质合成，磷酸奥司他韦，是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。美国药典38版提出了磷酸奥司他韦中的2个有关物质A((3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸)、B(3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯)并对其进行了限度控制。对于杂质 A目前没有能大规模制备的工艺条件，而杂质B则没有合成报道，本文阐述了杂质A和B的产生机理，对杂质B的合成路线进行了设计，成功合成出了杂质B，对每步的合成工艺进行了优化，整条合成路线操作简单，反应条件温和，没有环境污染；并经1H-NMR确证其结构，对磷酸奥司他韦的生产检验和贮存均具有现实意义。

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第一部分 非洛地平中杂质的合成

第1章 绪论

1.1 引言

1.2二氢吡啶类钙通道阻滞剂概述

1.3非洛地平研究现状概述

1.4 选题意义

第2章 实验部分

2.1 合成路线设计

2.2 实验仪器和试剂

2.3 合成方法

2.4 本章小结

第3章 结果与讨论

3.1 非洛地平原料药中杂质A的合成

3.2 非洛地平原料药中杂质B的合成

3.3 非洛地平原料药中杂质C的合成

3.4本章小结

第4章 结论

第二部分 磷酸奥司他韦中杂质的合成

第1章 绪论

1.1 引言

1.2 流感病毒以及相关药物简介

1.3 磷酸奥司他韦研究现状概述

1.4 选题意义

第2章 实验部分

2.1 合成路线设计

2.2 实验仪器和试剂

2.3合成方法

2.4 本章小结

第3章 结果与讨论

3.4本章小结

第4章 结论

致谢

参考文献

硕士期间发表论文及专利

附录