超小Gd2O3纳米粒子的制备技术及MRI造影增强效果评价

摘要

钆基T1造影剂因能提高MRI诊断对比度和灵敏度而在科学研究和实际临床应用领域备受瞩目。造影剂重要特性之一为弛豫率，弛豫率的高低直接决定了造影效果的优劣，若将其应用于人体，生物相容性和稳定性必不可少。已有科学研究表明，超小Gd2O3纳米粒子为目前每单位钆弛豫率最高的T1造影剂，但生物相容性差，具有一定的毒副作用，不具备组织特异性，限制了其在临床影像中的大规模应用。本文围绕提高钆造影剂驰豫效率的目标，致力于对Gd2O3纳米粒子这一新型造影剂进行制备和化学修饰的研究，探讨其在生物医学成像等领域的应用。基于多巴结构对金属离子强的粘附力的思路，利用多巴胺对超小Gd2O3纳米粒子进行化学修饰，一方面提高生物相容性，达到降低毒性的目的；另一方面可用于功能造影剂材料领域，提高靶向选择性，有望用于MRI影像探针。
　　本论文的创新之处在于：(1)首次对合成的超小Gd2O3纳米粒子进行表面多巴胺化学修饰，通过深入讨论和分析影响钆造影剂驰豫性能的各种因素，探索表面修饰可控工艺，确保成像效果，建立无机纳米粒子和有机物修饰的可控体系，并研究有机/无机杂化材料的界面表征方法，分析多巴胺与纳米粒子间的界面相互作用和机理，对研究纳米粒子的化学修饰具有推动作用。(2)完成多巴胺化学修饰前后两种Gd2O3纳米粒子的体外弛豫率的测定和T1加权MRI增强的分析，探索如何通过控制修饰密度来确保钆的近程增强效果，对研究高效率功能性造影剂具有指导意义。
　　首先基于高温“多元醇”法，采用具有高沸点和高介电常数的的二甘醇作为溶剂，合成了粒径均小于5 nm的二甘醇稳定的超小Gd2O3纳米粒子。通过优化制备工艺，合成的超小Gd2O3纳米粒子形态规则，粒径分布均一，在水中高度分散。表面二甘醇有机组成为28.8％，可以有效阻止纳米粒子间的团聚。该超小Gd2O3纳米粒子凭借表面高钆密度呈现出了明显的T1增强效果，纵向弛豫率较高，在低浓度下，成像时间短，体外T1加权成像效果明显，信号强度随着钆浓度的增大而提高。
　　基于多巴结构对金属离子强的双齿螯合能力和强粘附性思路，对超小Gd2O3纳米粒子进行了多巴胺表面可控修饰。通过调控反应时间、反应物质的摩尔比和浓度来有效的控制多巴胺修饰层的密度，确保了Gd的近程成像效果，并提高了纳米粒子的稳定性和生物相容性。虽观察到由于多巴胺分子中苯环的疏水性导致了在水溶液中一定程度的聚集，而且表面有机组成也进一步增加，达42.6％，但引入的活性官能团氨基和苯环，在肝靶向造影剂方面有潜在的应用。多巴胺表面修饰的超小Gd2O3纳米粒子其弛豫率略有下降，但亲脂性提高，有效地增强了对比亮度，而且弛豫率和信号强度在一定浓度范围内与造影剂浓度呈正相关关系。反应较长时间（24小时）对应的多巴胺修饰的超小Gd2O3纳米粒子的弛豫率较高，对比增强效果更明显。
　　上述研究成果不仅涉及多巴胺对纳米粒子的表面修饰和改性，探讨修饰密度对造影剂结构和驰豫性能影响的主要规律，具有学术价值，而且开发出一类新型造影剂材料，提高靶向选择性，有望用作分子影像探针，为生物医用造影剂材料领域的研究与开发提供了新途径和新思路，具有一定的研究价值。

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第1章 绪论

1.1 引言

1.2 可用作MRI造影剂的金属物质

1.2.1 MRI原理

1.2.2 MRI造影剂

1.2.3 可用于MRI造影成像的金属纳米粒子

1.3 MRI造影剂类型

1.3.1 T1增强造影剂

1.3.2 T2增强造影剂

1.4 磁性纳米粒子的制备方法

1.4.1化学共沉淀法

1.4.2 高温分解法

1.4.3 高温多元醇法

1.4.4 溶胶-凝胶法

1.5 MRI造影剂体系的构建

1.5.1 临床用钆造影剂的组成

1.5.2 钆造影剂的修饰

1.5.3 超小钆纳米粒子

1.6 造影剂的生物医学应用

1.6.1 疾病诊断

1.6.2 细胞标记

1.6.3 双模式成像

1.6.4 药物载体

1.7 课题设计和研究意义

第2章 超小Gd2O3纳米粒子的合成、表征及MRI增强评价

2.1 前言

2.2 实验部分

2.2.1 实验原料

2.2.2超小Gd2O3纳米粒子的合成

2.2.3 表征方法

2.2.4弛豫率表征和MRI评价

2.3 结果与讨论

2.3.1 超小Gd2O3纳米粒子的形貌与粒径分析

2.3.2 超小Gd2O3纳米粒子的紫外吸收光谱分析

2.3.3超小Gd2O3纳米粒子的热重分析

2.3.4 超小Gd2O3纳米粒子的弛豫率分析

2.3.5 超小Gd2O3纳米粒子的体外MRI增强效果

2.4 本章小结

第3章 多巴胺表面修饰超小Gd2O3纳米粒子的制备、表征及MRI增强评价

3.1 前言

3.2 实验部分

3.2.1 实验原料

3.2.2超小Gd2O3纳米粒子的合成

3.2.3多巴胺修饰的超小Gd2O3粒子的制备

3.2.4 表征方法

3.2.5弛豫率表征和MRI评价

3.3 结果与讨论

3.3.1多巴胺修饰后Gd2O3纳米粒子的TEM照片

3.3.2多巴胺修饰前后Gd2O3纳米粒子的红外光谱图

3.3.3多巴胺修饰前后Gd2O3纳米粒子的紫外吸收光谱图

3.3.4多巴胺修饰前后Gd2O3纳米粒子的热重分析

3.3.5多巴胺修饰的Gd2O3纳米粒子的弛豫率

3.3.6多巴胺修饰的Gd2O3纳米粒子的体外MRI增强效果

3.4 本章小结

第4章 结 论

致谢

参考文献

攻读学位期间获得与学位论文相关的科研成果目录