具有抗肿瘤活性的新型香豆素衍生物合成与活性研究

摘要

香豆素类衍生物具有抗心律失常、抗骨质疏松、抗凝血、抗氧化、镇痛、降压、平喘、光敏以及抗HIV、抗肿瘤、抗菌等多方面的生物学活性，具有潜在的药用价值。因而，本文以香豆素为母体结构，基于活性亚结构拼接的原理，引入二硫代氨基甲酸酯、磺酰胺、硫醚、哌嗪等活性亚结构单元，设计合成了两类共计51个新型香豆素衍生物。所有目标化合物均通过1HNMR、MS和元素分析等手段进行了结构表征。
　　 (1)含DTC与硫醚单元的香豆素芳基磺酰胺衍生物。通过将溴乙基引入7-磺酰胺基香豆素的N原子上，并进一步与DTC及巯基杂环等活性基团结合，合成出了一系列磺酰胺类香豆素结构，得到共计17个化合物，并用MTT法对肺癌A549细胞株进行了抗增殖活性的测试。结果表明：该系列目标物中大多化合物并未表现出明显的细胞毒性，仅三个化合物Y11190、Y11192、Y11199在10.0μM左右表现出一定的细胞毒性，细胞存活率分别为68.42％、53.00％、51.15％；构效关系表明，含吡咯烷或者甲基噻二唑结构单元的化合物表现出较高的细胞毒性。
　　 (2)含DTC与哌嗪结构单元的香豆素衍生物。通过将DTC与哌嗪环引入香豆素的4-位，构建了一类DTC-哌嗪香豆素化合物库，共得到34个化合物，并用MTT法对其进行了细胞毒性的测试。结果表明：香豆素的6-位取代基对目标化合物的生物活性具有一定的影响，我们可以看到，当香豆素6-位无取代或为吸电子作用的氯、氟取代时，目标物并未表现出特别优异的抑制效果，仅有几个化合物表现出了较好的细胞毒性，如Y11208，Y12129-Y12132，IC50<10.0μM；当6-位为给电子的甲基和甲氧基取代时，化合物的细胞毒性发生显著提升，尤其是甲基取代时表现出极好的诱导凋亡的效果，具有特殊代表性的是化合物Y12123、Y12126，IC50在0.1μM～1.0μM浓度区间内。