湖北贝母总生物碱及其制剂的药学研究

摘要

湖北贝母是百合科植物湖北贝母(Fritillaria hupehensis Hsiao et K.C.Hsia)的干燥鳞茎,具有清热化痰,止咳,散结之功效,在中国民间有悠久的用药历史。2005版《中华人民共和国药典》一部有收载。现代药理实验表明,湖北贝母总生物碱具有较强的镇咳、祛痰和平喘活性。本论文以开发镇咳、祛痰和平喘作用的中药新药为目的,主要进行了以下几方面的研究:
　　 1.采用正交实验法,对湖北贝母总生物碱的提取和纯化进行了优选。建立了相关工艺技术参数,实现了工艺流程中关键环节、关键步骤的定量监测,使得湖北贝母总生物碱含量达到50％以上。
　　 2.对湖北贝母总生物碱及其制剂进行了鉴别和相关检查,包括湖北贝母总生物碱的干燥失重、水分、炽灼残渣、重金属检查和制剂的水分、含量均匀度、溶出度和卫生学检查等,并制定了含量限度,保证了产品的质量和用药安全。
　　 3.建立了两种含量测定方法同时对湖北贝母总生物碱及其制剂的质量进行了控制,即采用酸性染料比色法对原料和制剂中的湖北贝母总生物碱进行定量,采用高效液相蒸发光散射法对湖北贝母特征性成分进行定量。
　　 4.为更全面、更有效地控制湖北贝母制剂的质量以及进行全过程质量评价,本文首次进行了湖北贝母总生物碱及其制剂的指纹图谱研究。首先研究了湖北贝母指纹图谱的获取及优化过程,并考察了方法的精密度、重现性和稳定性。通过3批湖北贝母总生物碱及制剂的测定分析,创建了两者高效液相色谱指纹图谱的共有模式及典型指纹图谱,并标识了图谱上4个主要有效成分:浙贝乙素(peiminine)、浙贝甲素(peimine)、湖贝甲素(hupehenine)及湖贝甲素苷(hupehenoside)。
　　 5.通过对湖北贝母总生物碱LD50、主要药效学和一般药理学的研究,证实了湖北贝母总生物碱及其制剂具有较好的镇咳、祛痰和平喘作用且无明显毒性。
　　 6.根据湖北贝母总生物碱的临床应用实际及生物碱的性质,为了方便服用,剂型选择为胶囊剂,并进行了辅料种类和用量的筛选研究。实验结果显示,该制剂工艺路线科学、合理、可行。
　　 7.通过观测湖北贝母总生物碱对哮喘豚鼠血浆中cAMP和cGMP含量的影响,从细胞因子水平对湖北贝母总生物碱的平喘机理进行了初步探讨。实验结果显示,湖北贝母总生物碱治疗组与模型组比较,血浆中cAMP含量和cAMP/cGMP比值均显著性的升高,血浆cGMP含量显著性降低。这一结果显示,湖北贝母总生物碱的平喘作用机制与其调节体内cAMP和cGMP水平,稳定cAMP/cGMP比值有关。
　　 本论文从新药开发应用研究方面对湖北贝母总生物碱及其制剂进行了较系统的科学实验,为将湖北贝母总生物碱开发成为镇咳、祛痰和平喘新药奠定了坚实的基础。