一个先天性外胚叶发育不全家系的分子遗传学研究

摘要

先天性外胚叶发育不全以汗腺、毛发及牙齿等外胚叶组织发育不全或形态缺陷为主要特征的遗传性皮肤疾病，人群中出生时的患病率约为1/100000。该症典型的临床表型为无汗或少汗、毛发稀疏或全秃、少牙或牙形态异常等三联症。先天性外胚叶发育不全有三种遗传方式：常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X-连锁的隐性遗传，其中X-连锁的先天性外胚叶发育不全患者因为缺少汗腺，常发烧，不耐高温，严重的情况时会导致死亡。现在已经克隆的先天性外胚叶发育不全的致病基因有8个，其中6个基因突变可导致常染色体遗传的先天性外胚叶发育不全，2个基因突变可引起X连锁遗传的先天性外胚叶发育不全。编码EDA蛋白的基因EDA的突变会导致X连锁遗传的先天性外胚叶发育不全，而编码NEMO蛋白的基因IKBKG的突变不仅导致X连锁遗传的先天性外胚叶发育不全，而且会引起免疫缺陷并发症。
　　 本研究收集了一个X连锁隐性遗传的先天性外胚叶发育不全家系，通过与导致X连锁的2个已知基因（EDA,IKBKG）进行连锁分析，发现该家系与EDA基因连锁，随后对EDA基因外显子以及外显子和内含子交界处直接进行测序，发现一个新的自发的移码突变c.573_574insT。家系全体成员的测序结果，发现只有两个患者和他们的母亲具有这一突变，而其他人都不携带该突变。我们对家系中的所有有DNA的成员和200个正常人（大于200条X染色体）进行限制性内切酶片断长度多态分析，证明该突变与家系共分离，提示这已是导致该家系先天性外胚叶发育不全的致病原因。通过对家系中I1，I2和II4亲子关系的鉴定进一步确定了该突变为一个自发突变。C.573_574insT突变导致EDA基因编码的蛋白提前终止，形成一个被截短了的只有238个氨基酸残基的多肽，使EDA蛋白正常的胶原区被破坏，并且TNF功能域缺失。